Wat zijn de klinische kenmerken van het Costello syndroom?

De symptomen van het Costello syndroom ontwikkelen zich over een periode van tijd en ontwikkelingsachterstand is gebruikelijk. De belangrijkste klinische kenmerken zijn:

• Macrocefalie (groot hoofd) en macrosomie (groot lichaam) bij de geboorte
• Scherpe gelaatstrekken
• Hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel)
• Voedingsmoeilijkheden moeilijkheden en postnatale groeiachterstand
• Onverklaarbare tachyaritmie (verhoogde hartslag)
• Hypotonie (lage spierspanning)
• Hoge stem.

Perinatale kenmerken kunnen zijn:

• Premature bevalling
• Extra vruchtwater in de baarmoeder (leidend tot aandoeningen als hydrops en polyhydramnios)
• Macrosomie met nuchal verdikking
• Korte lange beenderen en abnormale handhouding
• Cardiale en renale anomalieën op een prenatale scan
• Foetale tachyarrhythmie
• Lymfatische dysplasie.

Hyperpigmentatie van de huid met diepe plooien en losse huid op de handen en voeten moet de klinische verdenking van Costello syndroom tijdens de kindertijd doen rijzen. Andere kenmerken die gedurende het hele leven van de patiënt kunnen voorkomen zijn:

• Karakteristieke gelaatstrekken:
• Macrocephalie met een hoog voorhoofd
• Bitemporale vernauwing
• Grote-gecupt en posterieur gedraaide oren met gevouwen oorlellen
• Een vlakke neusbrug met epicanthische plooien
• Een vierkante onderkaak met een spitse kin
• Een prominente tong
• Volle wangen en lippen met een wijde mond
• Karakteristieke kenmerken van de handen:
• Hypermobiel met ulnaire deviatie
• Gespreide vingers met spateluiteinden
• Orthopedische problemen:
• Een korte nek en omgekeerde nekcurve (cervicale kyfose)
• Spinale afwijkingen
• Chest deformity met sternum en rib-cage asymmetrie
• Joint laxity with positional foot deformity
• Tight Achilles tendon.
• Karakteristieke huid-, haar-, en nagelveranderingen (hieronder gedetailleerd beschreven)
• Korte gestalte
• Relatieve macrocefalie
• Moeilijkheden met eten
• Ontwikkelingsstoornissen .

Costello syndroom

Wat zijn de dermatologische manifestaties van Costello syndroom?

Ectodermale afwijkingen met betrekking tot huid, haar, nagels, en mucosale veranderingen zijn gebruikelijk en vaak onderscheidend.

Huid

De belangrijkste dermatologische manifestaties van het Costello syndroom kunnen zijn:

• Velachtige zachte en overtollige huid op de nek, handen, en voeten
• Hyperkeratose van de handpalmen en voetzolen, en eelt op de dorsale aspecten van de handen en voeten
• Losse huid met diepe palmaire en plantaire plooien
• Plooien van de distale vingertoppen met pachydermatoglyphia en gestippelde dermatoglyphia (vingerafdrukken) die evolueren met de leeftijd
• Pachydermatoglyphia, klinisch gezien als een overdreven patroon van richels op de handpalmen en vingertoppen en histologisch als duidelijke epidermale hyperkeratose, acanthose, papillomatose, en hypergranulose
• Periorificial papillomas in perinasale, periorale en perianale gebieden; Deze kunnen ook worden waargenomen op de romp, ledematen en oksels; papillomen die verschijnen als huidtags of sessiele knobbels kunnen ook virale wratten of keratosen zijn en deze manifesteren zich meestal na de kindertijd
• Pachydermatoglyphia, maligne acanthosis nigricans, en floride cutane papillomatosis die bij dezelfde patiënt voorkomen, kunnen wijzen op een ontregeling van transformerende groeifactor-alfa of epidermale groeifactor.

Nagels

Nageldefecten bij het Costello syndroom manifesteren zich als traaggroeiende, driehoekige en broze dystrofische vingernagels met longitudinale strepen.

Haar

Veranderingen aan het haar bij het Costello syndroom kunnen zijn:

• Haar dat blond of gepigmenteerd kan zijn, maar in type verschilt van dat van andere familieleden
• Dun en kinky haar met strakke krullen die een kroezig ‘wolk van krullen’ uiterlijk geven
• Dikke wenkbrauwen en ongewoon lange wimpers – waarvoor soms een regelmatige trim nodig is.

Alopecia kan worden gezien, maar dit is een meer voorkomend kenmerk bij het cardiofaciocutane syndroom. Haaruitval met huidveranderingen geeft een voortijdig verouderd uiterlijk bij volwassenen.

Pigmentatieafwijkingen

Generaliseerde hyperpigmentatie van de huid wordt gezien bij een derde van de personen; acanthosis nigricans wordt ook gemeld bij een derde van de getroffen populatie met fluweelachtige plaques die voorkomen op de hals en flexural gebieden, en soms op de achterste oorlellen – deze kunnen verrucous zijn bij oudere personen.

Mucosa

Een mondonderzoek naar gingivahypertrofie en mucocutane lippapels is belangrijk, omdat dit beide duidelijke kenmerken zijn van het Costello syndroom.

Fotogevoeligheid

Meer dan de helft van de personen met het Costello syndroom houdt niet van blootstelling aan de zon of is extreem fotogevoelig, en driekwart van de getroffen personen meldt warmte-intolerantie.

Hoe wordt de diagnose Costello syndroom gesteld?

Prenatale diagnose wordt vermoed op grond van de fenotypische kenmerken, en antenatale bevestigende HRAS-mutatietests zijn gemeld.

Postnatale diagnose wordt bevestigd door identificatie van de HRAS-mutaties. Meer dan 80% van de getroffen personen heeft mutaties die het p.Gly12Ser-residu beïnvloeden en, minder vaak, p.Gly12A. Er zijn zeldzame mutaties beschreven die gepaard gaan met een mild of ernstig fenotype.

Routinematige chromosomale microarray- en karyotyperingstests kunnen niet-diagnostisch zijn.

Wat is de differentiële diagnose voor het Costello syndroom?

Overgroeisyndromen, zoals het Beckwith-Wiedemann-syndroom en het Simpson-Golabi-Behmel-syndroom, met macrosomie en hypoglykemie kunnen in de neonatale periode verward worden met het Costello-syndroom.

Congenitale myopathiesyndromen met hypotonie kunnen ook verward worden met het Costello-syndroom.

• Cutis laxa syndroom als gevolg van een onderliggend elastinedeficiëntie resulteert in hangende huidplooien en een karakteristieke ‘bloedhond’ gelaatsuitdrukking alsof de huid te groot is voor het lichaam.
• Mucopolysaccharidosesyndromen (een stofwisselingsziekte door een gebrek aan suikerverterende enzymen) kunnen zich presenteren met grove gelaatstrekken, haarveranderingen, organomegalie, en ernstiger ontwikkelingsachterstanden.

Naast het Costello syndroom kunnen ook andere RASopathie syndromen, zoals het Noonan syndroom, het cardiofaciocutane syndroom, en het Noonan syndroom-achtige stoornis met los anageen haar syndroom, zich manifesteren met neonatale macrosomie, grove gelaatstrekken, gepigmenteerde huidveranderingen, haarafwijkingen, falen om te gedijen, en ontwikkelingsachterstand.

• De karakteristieke gelaatstrekken, huidveranderingen, handafwijkingen, tachyaritmieën, en voedingsmoeilijkheden met postnatale groeiachterstand helpen het Costello syndroom te onderscheiden van andere macrosomie syndromen.
• Een chaotische atriale tachyaritmie, hypertrofische cardiomyopathie, papillomatose en hyperkeratose, en vollere wenkbrauwen en krullend haar komen vaker voor bij het Costello-syndroom dan bij het cardio-facio-cutane syndroom van Noonan.
• Pulmonale stenose komt vaker voor bij het Noonan syndroom.
• Generaliseerde hyperpigmentatie, ulerythema ophryogenes, keratosis pilaris, multipele melanocytaire naevi, en vasculaire malformaties komen vaker voor bij het cardio-facio-cutane syndroom en het Noonan syndroom.
• Hoewel er een aanzienlijke fenotypische overlap is tussen de RASopathiesyndromen, presenteren personen met het Costello-syndroom zich vaker met cutane papillomen, palmoplantaire keratodermie en volle wenkbrauwen, en minder vaak met ulerythema ophryogenes, keratosis pilaris of meervoudige melanocytaire naevi .

Wat is het risico op kanker bij het Costello syndroom?

Sommige somatische mutaties in het HRAS gen predisponeren personen met het Costello syndroom tot een verhoogd risico op neoplasma’s, met een 15% levenslang risico op het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren. Er is een hoog risico op het ontwikkelen van rhabdomyosarcoom (kanker in de spieren die aan de botten vastzitten), neuroblastoom (kanker van de zenuwweefsels), of overgangscelcarcinoom van de blaas tijdens de kindertijd en adolescentie.

Wat is de behandeling voor Costello syndroom?

Er is geen genezing voor Costello syndroom. Wel worden er algemene ondersteunende maatregelen aanbevolen om het syndroom te beheersen. Deze omvatten:

• Een multidisciplinaire teambenadering
• Opvoeding en ondersteuning van ouders
• Enterale voeding met nasogastrische of maagslangen tijdens de kindertijd
• Fysiotherapie voor musculoskeletale complicaties
• Physiotherapie, ergotherapie, spraak- en taaltherapie, en ondersteuning bij ontwikkelingstherapie, inclusief het gebruik van ondersteunende technologie
• Luchtweg- en ademhalingsinterventies indien er anatomische afwijkingen zijn
• Groeihormoontherapie bij slechte groei en metabole controle
• Orthopedische interventies indien geïndiceerd
• Chirurgie voor de neoplastische complicaties
• Huidlaesiebehandeling met keratolytica (bijv, ureumcrème) voor hyperkeratose, cryotherapie, of de excisie van papillomen.

Surveillance en routinematige huidverzorging moeten worden uitgevoerd om tijdige herkenning, diagnostische evaluatie en snelle therapie te verzekeren.

• Echocardiografie voor hartritmestoornissen
• Echografie van de buik en het bekken
• Urine-analyse voor bloedsporen
• Tumorsurveillance.

Genetische counseling moet worden aangeboden aan alle families met getroffen kinderen, zodat zij het risico van het Costello syndroom bij toekomstige zwangerschappen kunnen begrijpen. De risico’s van neoplasma en de noodzaak van toezicht moeten worden besproken. Getroffen individuen krijgen geen kinderen, maar er zou een kans van 50% op getroffen nakomelingen zijn als zij zich zouden voortplanten.