Een controversiële technologie die in staat is het genoom van hele diersoorten te veranderen, is voor het eerst toegepast op zoogdieren. In een artikel dat op 4 juli op de preprint-server van bioRxiv is geplaatst1 , beschrijven onderzoekers de ontwikkeling van ‘gene drives’ – die kunnen worden gebruikt om problematische dierenpopulaties uit te roeien – bij laboratoriummuizen met behulp van de CRISPR-techniek voor gen-editing.

Gene drives zorgen ervoor dat gekozen mutaties worden doorgegeven aan bijna alle nakomelingen van een dier. Ze zijn al in het laboratorium bij muggen gecreëerd, als een potentiële strategie om malaria te bestrijden. Onderzoekers hebben de mogelijkheid geopperd dat de technologie zou kunnen helpen om invasieve ratten, muizen en andere knaagdieren te doden. Maar volgens de wetenschappers wordt met de laatste studie de hoop dat dit snel zal gebeuren de bodem ingeslagen. De techniek werkte inconsistent in laboratoriummuizen, en er blijven talloze technologische hindernissen over voordat onderzoekers zelfs maar kunnen overwegen om het hulpmiddel in het wild los te laten.

“Er is een aanwijzing dat het zou kunnen werken, maar het is ook ontnuchterend,” zegt Paul Thomas, een ontwikkelingsgeneticus aan de Universiteit van Adelaide in Australië, die niet bij het onderzoek betrokken was. “Er is nog veel meer te doen voordat je gene drives zou kunnen beschouwen als een nuttig instrument voor populatiecontrole van knaagdieren.” Zijn lab doet vergelijkbaar werk, als onderdeel van een internationaal consortium om gene drives te gebruiken om invasieve knaagdieren te bestrijden.

Gene drives werken door ervoor te zorgen dat een groter deel van de nakomelingen van een organisme een bepaald, ‘egoïstisch’ gen erft dan bij toeval zou gebeuren, waardoor een mutatie of vreemd gen zich snel door een populatie kan verspreiden. Ze komen van nature voor bij sommige dieren, waaronder muizen, waar ze de dood of onvruchtbaarheid kunnen veroorzaken. Maar het revolutionaire CRISPR-Cas9 gen-editing gereedschap heeft geleid tot de ontwikkeling van synthetische gen-drives die ontworpen zijn om probleemsoorten, zoals malaria-overbrengende muggen, uit het wild te elimineren door er bijvoorbeeld voor te zorgen dat nakomelingen onvruchtbaar zijn. De technologie heeft tot controverse geleid – en zelfs tot een mislukte poging om het gebruik ervan wereldwijd te verbieden – omdat, als ze in het wild worden losgelaten, organismen met genaandrijving moeilijk in bedwang te houden zouden kunnen zijn.

Een team onder leiding van Kim Cooper, een ontwikkelingsgeneticus aan de Universiteit van Californië, San Diego, heeft niet geprobeerd een genaandrijving te ontwikkelen om laboratoriummuizen (Mus musculus) onvruchtbaar te maken. Het doel van de onderzoekers was eerder om een testbed te creëren voor de technologie, die volgens hen ook nuttig kan zijn voor fundamenteel onderzoek: ze beïnvloedden de overerving van een mutatie die muizen een volledig witte vacht geeft, in plaats van onvruchtbaarheid.

OpCRISPR gebaseerde gene drives gebruiken het gen-editing tool om een mutatie op één chromosoom te kopiëren naar het tweede van het paar, meestal tijdens de vroege ontwikkeling van een dier. Toen Cooper’s team dit probeerde in muizenembryo’s, werd de mutatie niet altijd correct gekopieerd, en het proces werkte alleen in vrouwelijke embryo’s.

Het team schatte dat dit zou kunnen leiden tot een mutatie die wordt doorgegeven aan gemiddeld ongeveer 73% van de nakomelingen van een vrouwelijke muis, in plaats van de gebruikelijke 50% voor de meeste genen die werken volgens de normale regels van overerving. Cooper weigerde commentaar te geven op het werk van haar team, omdat het nog niet is gepubliceerd in een peer-reviewed tijdschrift.

Tony Nolan, een moleculair bioloog aan het Imperial College in Londen die deel uitmaakt van een team dat gene drives ontwikkelt in malaria-dragende muggen, is enthousiast om te zien dat gene drives in ieder geval kunnen werken in knaagdieren. Zelfs als de technologie geen uitroeiingsmiddel wordt, zou het efficiënter kunnen zijn dan bestaande technologieën bij het produceren van transgene proefdieren die ziekten modelleren die worden veroorzaakt door meerdere mutaties, zegt hij.

Andere onderzoekers zijn het ermee eens dat de studie belangrijk is, maar zeggen ook dat het laat zien hoe ver de technologie nog moet gaan bij knaagdieren. “Kun je je deze gene drive in het wild voorstellen? Dat gaat niet gebeuren,” zegt Gaétan Burgio, een geneticus die werkt aan CRISPR aan de Australian National University in Canberra. De relatief lage efficiëntie van de techniek betekent dat het vele generaties zou duren voordat de genaandrijving zich door een hele knaagdierpopulatie zou verspreiden, waardoor soorten ruimschoots de tijd zouden hebben om resistentie te ontwikkelen.

Thomas beschrijft de resultaten als een “reality check” voor inspanningen om genaandrijving bij knaagdieren te ontwikkelen. “Het geeft een indicatie van hoeveel verder we nog kunnen gaan,” zegt hij. Toekomstig werk moet gericht zijn op het verbeteren van de efficiëntie, evenals begrijpen waarom de techniek niet werkt in mannelijke muizen, voegt Thomas eraan toe.

Hij is lid van een consortium genaamd Genetic Biocontrol of Invasive Rodents, of GBIRd, dat hoopt op het inzetten van gene drives tegen ratten en muizen.

CRISPR gene drives zijn niet de enige strategie van het consortium om invasieve knaagdieren aan te pakken. GBIRd-lid David Threadgill, een geneticus aan de Texas A&M University in College Station, en zijn team werken met een gene drive die van nature voorkomt bij muizen, het zogenaamde t-haplotype. De onderzoekers zijn van plan dit zelfzuchtige gen te wijzigen om dochterloze muizen te creëren: vrouwtjes met twee exemplaren baren alleen mannetjes, wat mogelijk leidt tot een populatiecrash.

Als gen-aandrijvingstechnologie effectief blijkt bij het bestrijden van knaagdieren, zijn eilanden een ideaal testbed, zegt Heath Packard, directeur van Island Conservation in Santa Cruz, Californië, een GBIRd-partner die zich richt op het uitroeien van invasief ongedierte. Knaagdierbestrijdingsmiddelen die probleemmuizen en -ratten op kleine eilanden hebben geëlimineerd, zijn te riskant om te gebruiken op grotere eilanden, met complexe ecosystemen en grote menselijke populaties, zegt Packard. Gene drives, die op eilanden kunnen worden ingeperkt, zijn nog steeds een technologie die het onderzoeken waard is. “We zijn hoopvol dat dit een hulpmiddel zou kunnen zijn dat de eilandrestauratiegemeenschap zou kunnen dienen,” zegt hij, “maar we weten niet of het gaat werken.”