Pulmonale Langerhanscelgranulomatose (LCG) is een diffuse, rookgerelateerde longaandoening die pathologisch wordt gekenmerkt door bronchioloculaire ontsteking, cystevorming en wijdverspreide vaatafwijkingen, en fysiologisch door inspanningsbeperking. Longfibrose is een vervolg op lange termijn. De diagnose kan worden gesteld door een longbiopsie en door bronchoalveolaire lavage (BAL).

In de artikelen van Gabbay et al1 en Habibet al2 worden twee gevallen van LCG gepresenteerd die na een dubbele longtransplantatie na respectievelijk twee en vier jaar terugkwamen. Dit zijn de eerste meldingen van recidiverende LCG in de getransplanteerde long. Aangezien longtransplantatie nu wordt erkend als een behandeling voor deze ziekte, dienen deze twee verslagen om onze aandacht te vestigen op wat het begin kan blijken te zijn van een reeks van dergelijke gevallen.

De titels van deze twee artikelen12 vestigen ook onze aandacht op de resterende verwarring over de terminologie van deze ziekte. Deze verwarring is gebaseerd op historische morfologische rapporten. De “histiocytosen” zijn reactieve of proliferatieve aandoeningen van cellen van het mononucleaire fagocytensysteem die klassiek bij kinderen worden waargenomen, en zij omvatten Langerhans’ cel histiocytose (LCH) of granulomatose (LCG), hemofagocytisch syndroom (familiaal en reactief), sinus histiocytose met massale lymfadenopathie (ziekte van Rosai-Dorfman), juveniel xanthogranuloom, en maligne histiocytose. Deze aandoeningen vertonen een grote variatie in klinische presentatie, prognose en genetische implicaties.3 Ze worden alle gekenmerkt door een gelokaliseerde of gegeneraliseerde proliferatie van histiocyten, maar ze verschillen in morfologie, histochemische en immunochemische kleuringspatronen, en elektronenmicroscopische kenmerken. Histiocytaire ziekten kunnen gegeneraliseerd zijn of één enkel orgaan betreffen met betrokkenheid van het bot, de huid, de milt, de hersenen en de long, in volgorde van frequentie.45

De term “histiocytose X” was bedoeld om een spectrum van drie ziekten te omvatten: eosinofiel granuloom, de ziekte van Hand-Schüller-Christian, en de ziekte van Letterer-Siwe. Deze termen zijn echter pathologisch vrij betekenisloos. De ziekte van Hand-Schüller-Christian is een synoniem geworden voor multifocaal LCG. De term Langerhanscelhistiocytose (LCH)2 weerspiegelt de overtuiging dat deze ziekte een echte “histiocytose” is. Sommigen geven de voorkeur aan de term Langerhanscelgranulomatose (LCG)1 om verwarring met de term histiocytose X te voorkomen, omdat er aanwijzingen zijn dat de Langerhanscel geen deel uitmaakt van het mononucleaire fagocytenstelsel en dus geen weefselmacrofaag (of histiocyt) is.35

Langerhanscellen maken deel uit van het wijdverbreide stelsel van “dendritische cellen” die ontstaan uit CD34+ progenitors in het beenmerg. Langerhanscellen zijn gespecialiseerde en efficiënte antigeen presenterende cellen voor T cel gemedieerde immuniteit. In LCG zijn de voornaamste geassocieerde cellen echter geen T-cellen maar rijpe eosinofielen, vandaar de oorspronkelijke naam “eosinofiel granuloom”.

Deze twee gevalsbeschrijvingen hebben op elegante wijze de rol van immunohistochemie bij de bevestiging van de diagnose aangetoond en hebben zich gebaseerd op het gebruik van S100 als merker voor de Langerhanscel. Het immunofenotype en de proliferatiefractie zijn onlangs onderzocht in 26 gevallen van LCG.3 In alle gevallen waren LCG-cellen positief voor S100-eiwit, CD1a, of beide. In de meeste gevallen brachten LCG-cellen de macrofaag-geassocieerde merker CD68 tot expressie en in twee gevallen bevatten ze lysozym. Expressie van zowel cytoplasmatisch CD2 als CD3 werd waargenomen in cryostaatsecties. Een onverwachte bevinding was de aanwezigheid van placentale alkalische fosfatase in LCG-cellen. Langerhanscellen in normale huid waren negatief voor zowel CD2 als CD3, maar een deel bevatte placentale alkalische fosfatase.

Langerhanscelgranulomatose werd beschouwd als een niet-maligne, reactieve aandoening, wat impliceert dat het DNA-gehalte van de Langerhanscellen normaal is. Isaacson et al3 hebben echter onlangs aangetoond dat LCG-cellen een afwijkend fenotype hebben en plaatselijk prolifereren. Mitoses worden gezien in de Langerhanscellen in LCG wat zou kunnen suggereren dat LCG een neoplastisch in plaats van een reactief proces is. De implicaties van deze studies kunnen van belang zijn voor het bepalen van toekomstige behandelingsregimes.

Patiënten met pulmonale LCG vertonen een normale of overwegend restrictieve longfysiologie; inspanningsstoornissen komen vaak voor en lijken pulmonale vasculaire dysfunctie te weerspiegelen.6 Het beloop van pulmonale LCG is variabel, moeilijk te voorspellen, en varieert van spontane remissie tot progressieve respiratoire insufficiëntie en overlijden. Om de determinanten van overleving te identificeren hebben Delobbe et al4 onlangs een overlevingsanalyse uitgevoerd bij 45 patiënten met pulmonale LCG. De patiënten waren tussen 12 en 62 jaar oud, 32 waren mannen, en zij waren bijna uitsluitend rokers (96%). Deze 45 patiënten werden gevolgd gedurende een mediane periode van zes jaar (range 1-29) na de diagnose. Gedurende de observatieperiode overleefden 33 patiënten (73%) (mediane follow-up periode 5,8 jaar; range 1-29) en 12 (27%) overleden of ondergingen een longtransplantatie (mediane follow-up 8,4 jaar; range 1,4-16,1). De mediane overleving was ongeveer 13 jaar. Een univariate analyse toonde aan dat de verminderde overleving significant geassocieerd was met een oudere leeftijd bij diagnose, een lager geforceerd expiratoir volume in één seconde/geforceerde vitale capaciteit (FEV1/FVC) ratio bij diagnose, een hoger residueel volume/totaal longvolume (RV/TLV) ratio bij diagnose, en steroïdtherapie tijdens de follow-up.

Reciderende LCG kan obliteratieve bronchiolitis (OB) in de getransplanteerde long nabootsen. De bronchiolocentriciteit van de ziekte en de associatie met roken suggereren dat er een immunologische basis is voor het ontstaan of de progressie van de ziekte, dus de eerste lijn van behandeling is voor de patiënt om te stoppen met roken. De betrokkenheid van de Langerhanscellen bij door T-lymfocyten gemedieerde immuunreacties doet de mogelijkheid rijzen van een rol voor immunosuppressieve transplantatietherapie met inbegrip van cyclosporine en prednisolon bij de behandeling van recidiverende LCG.7 Zoals het case report van Gabbay et al1 heeft aangetoond, kan cyclofosfamide effectief blijken te zijn bij de behandeling van recidiverende pulmonale LCG.

Concluderend hebben deze twee rapporten aangetoond dat het belangrijk is te denken aan de mogelijkheid van de diagnose van recidiverende pulmonale LCG bij longtransplantatiepatiënten en dat deze ziekte het bronchiolitis obliterans syndroom klinisch kan imiteren. Adequaat weefsel voor histopathologisch onderzoek en het gebruik van immunofenotypische markers zullen de diagnose bevestigen. Het wachten is nu op klinische trials om geschikte behandelingsregimes te bepalen voor recidiverende LCG in de context van de getransplanteerde long.