Mechanism of Action

Ibutilide is een kaliumkanaalblokker die fase 3 van de cardiale actiepotentiaal verlengt, wat resulteert in een verhoogde refractoractiviteit van atriale en ventriculaire myocyten, de atrioventriculaire knoop, en het His-Purkinje-systeem.

De cardiale actiepotentiaal verdeelt zich in de volgende vijf fasen:

Fase 0: Snelle Depolarisatie

Tijdens fase 0 openen snelle natriumkanalen zich wanneer de cel de drempel bereikt, wat resulteert in een snelle depolarisatie van de myocyt die aanhoudt tot de inactiveringspoorten sluiten, waardoor de natriumgeleiding wordt opgeheven. Een tijdsafhankelijk mechanisme medieert het sluiten van de inactivatiepoorten. Het heropenen van de inactiveringspoorten gebeurt tijdens de repolarisatie van de cel, meer bepaald bij het opnieuw bereiken van de drempel.

Fase 1: Vroege repolarisatie

Kaliumkanalen openen zich, wat een uitstroom van kalium veroorzaakt die de transient outward current (ito) wordt genoemd. Het einde van fase 1 wordt gekenmerkt door een evenwicht tussen de instroom van calcium en de uitstroom van kalium, wat leidt tot de plateaufase.

Fase 2: Plateau

De plateaufase bestaat uit een evenwicht tussen de instroom van calcium en de uitstroom van kalium. De calciumkanalen zijn L-type dihydropyridine-receptor kanalen die langzaam inactiveren. Geneesmiddelen die de geleiding van calcium veranderen, moduleren deze fase en behoren tot klasse 4 van het Vaughn-Williams classificatiesysteem.

Tijdens de laatste stadia van de plateaufase gaan vertraagd rectificerende kaliumkanalen (iKr) open, waardoor de myocyt kan beginnen met repolariseren naarmate de calciumstroom afneemt.

Fase 3: Repolarisatie

In fase 3 van de cardiale actiepotentiaal overtreft de kaliumefflux de inwaartse calciumstroom, waardoor repolarisatie optreedt. Wanneer positief geladen kaliumionen uit de cel stromen, wordt de negatieve potentiaal van de hartspier hersteld. Drie kaliumkanalen zijn betrokken bij de repolarisatiefase. Terwijl het celmembraan gedepolariseerd blijft, leveren iKr en ito de belangrijkste bijdrage aan de kaliumefflux. Wanneer de myocyt de drempel nadert, openen de inwardly rectifying current (iK1) kanalen zich en dragen bij tot de repolarisatie. Hoewel iK1-kanalen “inwardly rectifying” worden genoemd, vindt kaliumefflux plaats als gevolg van de elektrochemische potentiaal van kalium die uit de vergelijking van de koordgeleiding wordt afgeleid.

Ibutilide is een kaliumblokkerend middel dat zijn effect voornamelijk uitoefent op de vertraagd rectificerende kaliumkanalen (iKr). Door de kaliumkanalen te blokkeren, wordt fase 3 verlengd, waardoor het QTc-interval langer wordt en de refractiliteit van de atriale en ventriculaire myocyten toeneemt. Wanneer een myocyt zich in de absolute refractaire periode bevindt, kan een volgende actiepotentiaal niet worden voortgeplant, waardoor de hartslag van patiënten met tachydysritmestoornissen daalt.

Ibutilide heeft ook aangetoond een langzame, vertraagde, inwaartse natriumstroom te activeren tijdens de vroege stadia van repolarisatie. Blokkade van iKr-kanalen levert echter de belangrijkste bijdrage aan de antiaritmische eigenschappen.

Fase 4: Rust

Na+/K+ ATPase domineert, fase 4. Voor elke drie Na+ ionen die uit de cel worden gepompt, worden er twee K+ ionen ingepompt, wat resulteert in een negatieve rustmembraanpotentiaal.

Een primaire actieve transporteur, calcium ATPase genaamd, zet het grootste deel van het intracellulaire calcium weer af in het sarcoplasmatisch reticulum. De sarcoplasmatische calcium ATPase wordt gereguleerd door een intracellulair eiwit, fosfolamban genaamd. Wanneer fosfolamban fosforylering ondergaat via proteïne kinase A (PKA), is de calcium ATPase actief en neemt het cytosolische calciumionen op in het sarcoplasmatisch reticulum. Tijdens de volgende actiepotentiaal komt er meer calcium vrij in het cytosol, waardoor de contractiliteit toeneemt. Wanneer fosfolamban wordt gedefosforyleerd, remt het de sarcoplasmatische calcium ATPase.

Resterend calciumionen worden uit de myocyten gepompt door secundair actief transport via de Na+/Ca++ wisselaar.

Het is belangrijk op te merken dat de Na+/K+ ATPase van de hartmyocyten farmacologisch wordt geremd door de hartglycosiden (digoxine). Remming van de Na+/K+ ATPase veroorzaakt een toename van intracellulaire Na+ ionen en leidt tot een reeks biochemische veranderingen, te beginnen met de omgekeerde werking van membraangebonden Na+/Ca++ wisselaars. De verandering in polariteit van Na+/Ca++ -uitwisselaars veroorzaakt een efflux van Na+ en een influx van Ca++ om het rustmembraanpotentiaal te herstellen in afwezigheid van Na+/K+ ATPase-activiteit. De verhoogde concentratie intracellulair calcium is verantwoordelijk voor de positieve inotrope eigenschappen van digoxinetherapie.

Notabele ECG-veranderingen

• Vermindering van de hartslag
• Verlenging van het QT-interval (risico op het ontstaan van torsades de pointes)