12-16. Systemische ziekte veroorzaakt door de vorming van immuuncomplexen kan het gevolg zijn van de toediening van grote hoeveelheden slecht gekataboliseerde antigenen
Type III overgevoeligheidsreacties kunnen optreden met oplosbare antigenen. De pathologie wordt veroorzaakt door de afzetting van antigeen:antilichaam aggregaten of immuuncomplexen op bepaalde weefselplaatsen. Immuuncomplexen worden gegenereerd in alle antilichaamreacties, maar hun pathogeen potentieel wordt gedeeltelijk bepaald door hun grootte en de hoeveelheid, de affiniteit en het isotype van het overeenstemmende antilichaam. Grotere aggregaten fixeren complement en worden gemakkelijk uit de circulatie verwijderd door het mononucleaire fagocytische systeem. De kleine complexen die zich vormen bij antigeenovermaat hebben echter de neiging zich af te zetten in bloedvatwanden.Daar kunnen zij Fc-receptoren op leukocyten binden, wat leidt tot leukocytenactivering en weefselbeschadiging.
Een lokale type III overgevoeligheidsreactie kan worden opgewekt in de huid van gesensibiliseerde personen die IgG-antistoffen bezitten tegen het sensibiliserende antigeen. Wanneer antigeen in de huid wordt geïnjecteerd, vormen circulerende IgG-antistoffen die in de weefsels zijn verspreid, plaatselijk immuuncomplexen. De immuuncomplexen binden Fc-receptoren op mestcellen en andere leukocyten, waardoor een plaatselijke ontstekingsreactie ontstaat met een verhoogde vasculaire permeabiliteit. Door de verhoogde vasculaire permeabiliteit kunnen vocht en cellen, vooral polymorfonucleaire leukocyten, vanuit de lokale vaten de plaats binnendringen. Deze reactie wordt een artusreactie genoemd (Fig. 12.19). De immuuncomplexen activeren ook complement, waarbij C5a vrijkomt, dat bijdraagt tot de ontstekingsreactie door C5a-receptoren op leukocyten te binden (zie Secties 2-12 en 6-16). Dit veroorzaakt hun activering en chemotactische aantrekking tot de plaats van ontsteking. De Arthusreactie is afwezig in muizen die de α ofγ keten van de FcγRIII receptor (CD16) op mestcellen missen, maar blijft grotendeels onverstoord in complementdeficiënte muizen, hetgeen het primaire belang aantoont vanFcγRIII in het opwekken van ontstekingsreacties via immuuncomplexen.
Figuur 12.19
De afzetting van immuuncomplexen in lokale weefsels veroorzaakt een lokale ontstekingsreactie die bekend staat als een Arthusreactie (overgevoeligheidsreactie van type III). Bij personen die reeds IgG-antilichaam tegen een antigeen hebben aangemaakt, kan hetzelfde geïnjecteerde antigeen (meer…)
Een systemische type III overgevoeligheidsreactie, bekend als serumziekte (
Drug-Induced Serum Sickness, in Case Studies in Immunology, zie voorwoord voor details), het gevolg zijn van de injectie van grote hoeveelheden van een slecht gekataboliseerd vreemd antigeen. Deze ziekte werd zo genoemd omdat zij dikwijls volgde op de toediening van therapeutisch paardenantiserum. In het preantibiotische tijdperk werd antiserum, gemaakt door paarden te immuniseren, vaak gebruikt om pneumokokkenpneumonie te behandelen; de specifieke anti-pneumokokkenantilichamen in het paardenserum zouden de patiënt helpen de infectie te overwinnen. Op vrijwel dezelfde wijze wordt antivenine (serum van paarden geïmmuniseerd met slangengif) vandaag de dag nog steeds gebruikt als bron van neutraliserende antilichamen voor de behandeling van mensen die lijden aan beten van giftige slangen.
Serumziekte treedt op 7-10 dagen na de injectie van het paardenserum, een interval dat overeenkomt met de tijd die nodig is om een primaire immuunrespons op te bouwen die overschakelt van IgM- naar IgG-antilichaam tegen de lichaamsvreemde antigenen in paardenserum. De klinische kenmerken van serumziekte zijn koude rillingen, koorts, huiduitslag, artritis en soms glomerulonefritis. Urticaria is een prominent kenmerk van de huiduitslag, hetgeen een rol impliceert voor histamine afkomstig van mestcel degranulatie. In dit geval wordt de mestcel degranulatie uitgelokt door de ligatie van het celoppervlak FcγRIII door IgG-bevattende immuuncomplexen.
Het verloop van de serumziekte wordt geïllustreerd in Fig. 12.20. Het begin van de ziekte valt samen met de ontwikkeling van antilichamen tegen de overvloedige oplosbare eiwitten in het lichaamsvreemde serum; deze antilichamen vormen in het hele lichaam immuuncomplexen met hun antigenen. Deze immuuncomplexen leggen complement vast en kunnen zich binden aan leukocyten met Fc- en complementreceptoren en deze activeren; deze veroorzaken op hun beurt wijdverbreide weefselbeschadiging. De vorming van immuuncomplexen veroorzaakt klaring van het vreemde antigeen en serumziekte is gewoonlijk een zelflimiterende ziekte. Serumziekte na een tweede dosis antigeen volgt de kinetiek van een secundaire antilichaamrespons en de ziekte treedt gewoonlijk binnen een dag of twee in. Serumziekte wordt tegenwoordig gezien na het gebruik van anti-lymfocyten-globuline, dat wordt gebruikt als immunosuppressief middel bij transplantatie-ontvangers, en ook, zeldzaam, na de toediening van streptokinase, een bacterieel enzym dat wordt gebruikt als athrombolytisch middel om patiënten met een myocardinfarct of hartaanval te behandelen.
Figuur 12.20
Serumziekte is een klassiek voorbeeld van een voorbijgaand immuuncomplex-gemedieerd syndroom. Een injectie van een vreemd eiwit of vreemde eiwitten leidt tot een antilichaamrespons. Deze antilichamen vormen immuuncomplexen met de circulerende vreemde eiwitten. De complexen (meer…)
Een soortgelijk type immunopathologische reactie wordt gezien in twee andere situaties waarin antigeen persisteert. De eerste is wanneer een adaptieve antilichaamrespons er niet in slaagt een infectieuze agens te verwijderen, bijvoorbeeld in subacute bacteriële endocarditis of chronische virale hepatitis. In deze situatie genereren de zich vermenigvuldigende bacteriën of virussen voortdurend nieuw antigeen in aanwezigheid van een persisterende antilichaamrespons die er niet in slaagt het organisme te elimineren. Immuuncomplexziekte is het gevolg, met beschadiging van kleine bloedvaten in vele weefsels en organen, waaronder de huid, de nieren en de zenuwen. Immuuncomplexen worden ook gevormd bij auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus, waar, omdat het antigeen persisteert, de afzetting van immuuncomplexen doorgaat en ernstige ziekte het gevolg kan zijn (zie Paragraaf 13-7).
Sommige geïnhaleerde allergenen lokken eerder IgG- dan IgE-antistofreacties uit, misschien omdat ze in relatief hoge concentraties in de ingeademde lucht aanwezig zijn. Wanneer een persoon opnieuw wordt blootgesteld aan hoge doses van dergelijke geïnhaleerde antigenen, vormen zich immuuncomplexen in de alveolaire wand van de long. Dit leidt tot de ophoping van vocht, eiwit en cellen in de alveolaire wand, waardoor de uitwisseling van bloed en gas wordt vertraagd en de longfunctie wordt aangetast. Dit soort reactie treedt op in bepaalde beroepen, zoals de landbouw, waar men herhaaldelijk wordt blootgesteld aan hooistof of schimmelsporen. De ziekte die hieruit voortvloeit wordt dan ook boerenlong genoemd. Bij langdurige blootstelling aan antigeen kunnen de longblaasjes blijvend beschadigd raken.