Benzopyreen, C20H12, is een polycyclische aromatische koolwaterstof met vijf ringen die mutageen en zeer carcinogeen is. Het is een kristallijne gele vaste stof. Benzopyreen is een product van onvolledige verbranding bij temperaturen tussen 300 en 600 °C. In 1933 werd vastgesteld dat benzopyreen het bestanddeel van koolteer was dat verantwoordelijk was voor de eerste erkende beroepsgebonden kankers, de roetwratten (kankers van het scrotum) van schoorsteenvegers in het 18e-eeuwse Engeland. In de 19e eeuw werden hoge percentages huidkankers vastgesteld bij werknemers in de brandstofindustrie. In het begin van de 20e eeuw werden bij proefdieren kwaadaardige huidtumoren veroorzaakt door ze herhaaldelijk met koolteer te besmeren.

• 1 Bronnen van benzopyreen
• 2 Toxiciteit van benzopyreen
• 3 Interactie met DNA
• 4 Referenties
• 5 Zie ook

Bronnen van benzopyreen

Benzopyreen wordt gevonden in koolteer, in uitlaatgassen van auto’s (vooral van dieselmotoren), tabaksrook, marihuanarook, houtrook, en in op houtskool geroosterd voedsel. Recente studies hebben aangetoond dat het gehalte aan benzopyreen in gebrande toast aanzienlijk hoger is dan vroeger werd aangenomen, hoewel niet bewezen is of gebrande toast zelf kankerverwekkend is.

Toxiciteit van benzopyreen

Een groot aantal studies in de afgelopen drie decennia heeft verbanden aangetoond tussen benzopyreen en kankers. Het was moeilijker om kankers in verband te brengen met specifieke benzopyreenbronnen, vooral bij mensen, en moeilijk om de risico’s van verschillende blootstellingsmethoden (inademing of inslikken) te kwantificeren. Onderzoekers van de Kansas State University hebben onlangs een verband ontdekt tussen vitamine A en emfyseem bij rokers. Benzopyreen bleek de link te zijn naar het tekort, aangezien het een tekort aan vitamine A induceert bij ratten.

In 1996 werd een studie gepubliceerd die het duidelijke moleculaire bewijs leverde dat een onomstotelijk verband legt tussen bestanddelen in tabaksrook en longkanker. Aangetoond werd dat benzopyreen, dat in tabaksrook wordt aangetroffen, in longcellen genetische schade veroorzaakt die identiek is aan de schade die in het DNA van de meeste kwaadaardige longtumoren wordt waargenomen.

In een studie van het National Cancer Institute uit 2001 werd vastgesteld dat het benzopyreengehalte aanzienlijk hoger is in voedsel dat goed doorbakken op de barbecue wordt bereid, met name biefstukken, kip met huid en hamburgers. Japanse wetenschappers toonden aan dat gekookt rundvlees mutagenen bevat, chemische stoffen die de chemische structuur van het DNA kunnen veranderen. De voedingsmiddelen zelf zijn echter niet noodzakelijk kankerverwekkend, ook al bevatten zij sporen van kankerverwekkende stoffen, omdat het maag-darmkanaal zichzelf tegen carcinomen beschermt door zijn buitenste laag voortdurend af te werpen. Bovendien hebben ontgiftingsenzymen, zoals cytochromen P450, verhoogde activiteiten in de darm als gevolg van de normale behoefte aan bescherming tegen via het voedsel overgedragen toxinen. In de meeste gevallen worden dus kleine hoeveelheden benzopyreen door de darmenzymen gemetaboliseerd voordat ze in het bloed terechtkomen. De longen worden op geen van deze manieren beschermd.

Uit een recente studie is gebleken dat cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) en cytochroom P450 1B1 (CYP1B1) zowel beschermend als, verwarrend genoeg, noodzakelijk zijn voor benzopyreen-toxiciteit. Uit experimenten met muizenstammen die zijn gemanipuleerd om CYP1A1en CYP1B1 te verwijderen (knock-out), blijkt dat CYP1A1 zoogdieren vooral tegen lage doses benzopyreen beschermt, en dat het wegnemen van deze bescherming leidt tot de biologische accumulatie van grote concentraties benzopyreen. Tenzij CYP1B1 ook wordt uitgeschakeld, is de toxiciteit van benzopyreen het gevolg van de bio-activering van benzopyreen tot de uiteindelijke toxische verbinding, benzopyreen-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide (zie hieronder).

Interactie met DNA

Eigenlijk is benzopyreen een procarcinogeen, wat betekent dat het carcinogenesemechanisme van benzopyreen afhangt van het enzymatische metabolisme van benzopyreen tot het uiteindelijke mutageen, benzopyreen-diol-epoxide, dat rechts is afgebeeld. Deze molecule intercalpeert in het DNA en bindt zich covalent aan de nucleofiele guanine nucleobasen op de N2-positie. Uit röntgenkristallografisch onderzoek en onderzoek van de kernspinresonantiestructuur blijkt dat deze binding het DNA vervormt en mutaties induceert door de dubbelhelicale DNA-structuur te verstoren. Dit verstoort het normale proces van DNA-kopiëren en induceert mutaties, hetgeen het ontstaan van kanker na blootstelling verklaart. Dit werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van aflatoxine, dat zich bindt aan de N7-positie van guanine.

Er zijn aanwijzingen dat met name benzopyreen-diol-epoxide zich specifiek richt op het beschermende p53-gen. Dit gen is een transcriptiefactor die de celcyclus regelt en daardoor als tumoronderdrukker fungeert. Door G (guanine) naar T (thymidine) transversies in transversie hotspots binnen p53 te induceren, bestaat de kans dat benzopyreen-diol-epoxide het tumoronderdrukkend vermogen in bepaalde cellen inactiveert, wat tot kanker leidt.

Benzopyreen-diol-epoxide is het carcinogene product van drie enzymatische reacties:

(1) Benzopyreen wordt eerst geoxideerd door cytochroom P4501A1 om een verscheidenheid aan producten te vormen, waaronder (+)benzopyreen 7,8 epoxide. (2) Dit product wordt gemetaboliseerd door epoxidehydrolase, waarbij de epoxidering wordt geopend om (-)benzopyreen 7,8,dihydrodiol te vormen. (3) De uiteindelijke carcinogene stof wordt gevormd na een nieuwe reactie met cytochroom P4501A1, waarbij het (+)benzopyreen-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide ontstaat. Het is dit diol-epoxide dat zich covalent bindt aan DNA.

Benzopyreen induceert cytochroom P4501A1 (CYP1A1) door binding aan de AHR (arylkoolwaterstofreceptor) in het cytosol. Na binding verplaatst de getransformeerde receptor zich naar de celkern, waar hij dimereert met ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) en vervolgens xenobiotic response elements (XRE’s) bindt in DNA dat zich stroomopwaarts van bepaalde genen bevindt. Dit proces verhoogt de transcriptie van bepaalde genen, met name CYP1A1, gevolgd door een verhoogde productie van CYP1A1-eiwit. Dit proces is vergelijkbaar met de inductie van CYP1A1 door bepaalde polychloorbifenylen en dioxinen.

Nu is ontdekt dat benzopyreen een transposon, LINE1, bij mensen activeert

• Longkanker als gevolg van benzopyreen bij rokers. Longkanker. Op 5 maart 2005 ontleend.
• Niveaus van Benzopyreen in Verbrande toast. Guardian Unlimited. Op 5 maart 2005 ontleend.
• DNA-interactie met benzopyreen. DNA. Op 5 maart 2005 ontleend.
• Kristal en moleculaire structuur van een benzo-a-pyreen 7,8-diol 9,10-epoxide N2-deoxyguanosine adduct: Absolute configuratie en conformatie. Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen. Teruggevonden op 3 januari 2006.

1. ^ Benzopyrene en Vitamine A tekort. Onderzoeker legt verband tussen sigaretten, vitamine A en emfyseem. Ontvangen op 5 maart 2005.
2. ^ Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferentiële vorming van benzopyreen-adducten op longkanker mutatie hotspots in P53. Science. 1996 October 18;274(5286):430-2.
3. ^ Gegevens gepresenteerd door Daniel W. Nebert in onderzoeksseminars 2007
4. ^ Gemaakt van PDB 1JDG
5. ^ Volk DE, Thiviyanathan V, Rice JS, Luxon BA, Shah JH, Yagi H, Sayer JM, Yeh HJ, Jerina DM, Gorenstein DG. Solution structure of a cis-opened (10R)-N6-deoxyadenosine adduct of(9S,10R)-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzopyrene in a DNA duplex. Biochemie. 2003 February 18;42(6):1410-20.
6. ^ Eaton DL, Gallagher EP. Mechanismen van aflatoxine carcinogenese. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994;34:135-72.
7. ^ Pfeifer GP, Denissenko MF, Olivier M, Tretyakova N, Hecht SS, Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers. Oncogene. 2002 October 21;21(48):7435-51.
8. ^ Shou M, Gonzalez FJ, Gelboin HV. Stereoselectieve epoxidatie en hydratatie in de K-regio van polycyclische aromatische koolwaterstoffen door cDNA-geëxpresseerde cytochromen P450 1A1, 1A2, en epoxide hydrolase.Biochemistry. 1996 December 10;35(49):15807-13
9. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
10. ^ Whitlock JP Jr. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:103-25.
11. ^ Vilius Stribinskis en Kenneth S. Ramos (2006). Activation of Human Long Interspersed Nuclear Element 1 Retrotransposition by Benzo(a)pyrene, an Ubiquitous Environmental Carcinogen. Cancer Res 2006; 66: (5).

Zie ook

• Sigaret
• Barbecue
• Benzeen
• Pyreen, een vier-rings analogon