To induce or not to induce: Fight over hepcidin regulation

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全身の鉄の恒常性は、肝臓ホルモンhepcidinにより調整されている1。 ヘプシジンは、細胞内の鉄輸送体フェロポルティンを介した鉄の輸送を阻害することにより、鉄の吸収を妨げ、リサイクルされた鉄や貯蔵された鉄を血漿中に放出し、血漿中の鉄レベルを低下させる。2 ヘプシジンは、鉄の恒常性を維持するために急速にかつ大きなダイナミックレンジで産生量が変化する。 ヘプシジンは、ストレス性赤血球生成、低酸素症、成長、妊娠など、鉄の供給を増やす必要がある状況では抑制される。43 逆に、ヘプシジンは、過剰な鉄の蓄積を防ぐための鉄負荷や、感染に対する宿主防御反応の一部として炎症によって誘導される65。 ヘプシジンの特異な刺激による制御については、特に動物モデルでよく研究されているが、ヒトにおけるヘプシジンの発現と鉄のホメオスタシスの制御における相反するシグナルの複雑な相互作用については、まだ理解されていない

今号のHematologicaでは、Stoffelらが若い女性における鉄欠乏性貧血と急性炎症性刺激が鉄ホメオスタシスに対してどの程度寄与するかを評価する前向き研究報告を行う7 (Figure 1). この研究では、非貧血25名と鉄欠乏性貧血（IDA）21名の合計46名の女性を対象とした、よく管理された研究である。 非貧血の女性に比べ、貧血の女性はヘモグロビンが2g/dL低く、血清鉄、トランスフェリン飽和度、フェリチン、体内鉄貯蔵量が低く、エリスロポエチン、血清トランスフェリンレセプターが高いことがわかった。 本試験では、既存の炎症、慢性疾患、肥満、妊娠、試験前および試験中の2週間のビタミンおよび/またはミネラル補給など、鉄代謝に影響を及ぼす交絡因子を持つ被験者を除外した。 すべての被験者にインフルエンザ／ジフテリア／破傷風／百日咳ワクチンを筋肉内注射し、急性炎症刺激をモデル化した。 炎症マーカーと鉄マーカーは、ベースラインとワクチン接種後8、24、36時間（h）で測定された

図1 Stoffelらによる女性における前向き研究のデザイン（A）と結果（B）7 h：時間、d：日。

被験者には鉄（非放射性鉄同位体）を含む試験食も提供し、鉄吸収の指標として赤血球の鉄取り込み量を評価することができるようにした。 1回目の鉄分摂取と1回目の赤血球鉄分測定は、炎症刺激前（「ベースライン」）に終了した。 2回目の鉄分補給は、ワクチン投与24時間後、IL-6とヘプシジンが最大またはほぼ最大に増加した時点で行い、その後、2回目の赤血球鉄量測定を行った。 赤血球 Fe 測定は、各 Fe 摂取の 19 日後に行ったが、以下の理由により、食事摂取当日の鉄吸収を忠実に反映していると考えられる。 鉄負荷のないヒトでは、吸収された鉄の大部分はトランスフェリンに負荷され、赤血球造血に向かう。フェロキネティクス実験では、鉄摂取後、2週間後に吸収した放射性標識鉄の約82-91％が赤血球に検出されることが示されている98。さらに赤血球寿命は約120日と、Stoffelらの研究期間よりはるかに長い。

ワクチンの投与は、ヘプシジン産生の主要な調節因子であるインターロイキン-6（IL-6）の増加によって反映されるように、両方のコホートの女性で全身性炎症を誘発した。 それにもかかわらず、ヘプシジン反応には驚くべき違いがあった。 血清ヘプシジンはワクチン接種後24時間以内に非貧血群で増加したが、IDA群では変化がなかった。 IL-6とhepcidinはワクチン接種後24時間で非貧血群のみ有意な相関を示し，IDA群では認められなかった． 血清鉄レベルはヘプシジン反応を反映していた：非貧血コホートでは、血清ヘプシジンの増加は血清鉄の減少と関連していたが、IDA群では血清鉄の変化は観察されなかった。 したがって、著者らは、IDAの間は、鉄および/または赤血球生成活性によるヘプシジンの調節が、急性炎症によるヘプシジンの調節に優先すると結論づけた。 鉄標識した試験食から赤血球への鉄の取り込みを測定することにより、急性炎症刺激の前後における鉄の吸収について貴重な知見が得られた。 赤血球への鉄の取り込みは、調べたすべての時点において、非貧血の被験者と比較してIDAで高く、このグループにおける鉄の吸収の増加を反映するものであった。 興味深いことに、非貧血女性ではヘプシジンが増加していたにもかかわらず、赤血球鉄の取り込みはどちらのグループでも炎症の影響を受けなかった。 著者らが指摘するように、腸管細胞はリサイクリングマクロファージに比べてヘプシジンの作用に対する感受性が低い可能性がある。10したがって、非貧血女性におけるワクチン接種後のヘプシジンの適度な増加は、血清鉄濃度はマクロファージの鉄輸送によって主に決定されるので、同時に十二指腸鉄吸収に影響を与えずに低フェルレミア症を引き起こす可能性がある。 興味深いことに，非貧血群では，ベースライン（r=-0.792，P<0.001）およびワクチン接種後（r=-0.708，P<0.001）ともに赤血球鉄取り込みが血清ヘプシジンと逆相関していた． 7299>

この研究は、鉄と炎症によるヘプシジンの動的な階層的制御を、ヒトのよく管理された試験で検証した最初のものであり、この環境では鉄欠乏性貧血が急性炎症のそれよりも優位な効果を発揮することが示された。 この現象を説明する分子機構は何でしょうか？ ヘプシジンプロモーターには、骨形成タンパク質（BMP）応答要素（RE）とSTAT3-REが存在する11。鉄によるヘプシジンの制御は、BMP-SMAD経路を介して行われる。 肝類洞内皮細胞は、肝臓の貯蔵鉄量に比例してBMP2およびBMP6を分泌すると考えられている1312。これらのリガンドはパラクライン様式で作用し、肝細胞上のBMP受容体およびその共受容体ヘモジュベリン（HJV）と結合してSMAD1/5のリン酸化を誘起する。 リン酸化されたSMAD1/5はSMAD4と複合体を形成し、肝細胞核に移動し、BMP-REに結合してヘプシジンの発現を誘導する。 肝細胞上のTfR1/HFEおよびTfR2タンパク質によって感知されるホロトランスフェリン濃度も、これらの細胞において同じBMPシグナル伝達経路を調節していると考えられている。 低鉄分貯蔵と低循環鉄（本研究ではIDA群で観察された）は、BMPシグナルの減少とヘプシジンの低レベルの転写をもたらすと思われる。 ヘプシジンが低ければ、鉄の吸収と貯蔵鉄からの移動が促進されることになる。 しかし、感染症があると、病原菌も増殖や生存に鉄を必要とするため、鉄の生物学的利用能が高まることが仇となる。 宿主防御の一環として、ヘプシジンは、感染や炎症によって誘導され、病原体が利用できる鉄を制限する。 IL-6がその受容体であるIL-6Rαおよび共受容体であるgp130に結合すると、肝細胞においてJAK1/2がリン酸化され、さらにSTAT3がリン酸化される。 7299>

重要なことは、BMP経路がSTAT3経路と相乗してヘプシジンの転写を誘導することが示されたことである。 肝細胞株におけるBMP-REの破壊は、IL-6に対するヘプシジン反応を阻害した。15 マウスモデルを用いた研究では、肝BMPシグナル伝達が遺伝的に破壊されると、炎症に対するヘプシジン誘導が鈍化することが実証された2016。 HJVまたはALK3の欠失は、生体内で急性炎症刺激（LPSまたはIL-6）に対するヘプシジンの誘導を阻止した17。同様に、HfeおよびTfr2ノックアウトマウスでは、LPSに対するヘプシジン誘導も鈍化していた16。 これらのマウス研究は、Stoffelら7 の被験者に見られたような鉄欠乏性貧血をモデルとしていないが、BMP経路が炎症に対するヘプシジン反応性に重要な役割を果たすという原則を証明するものとなった。 EPOは骨髄赤芽球に作用してエリスロフェロン（ERFE）の発現を誘導し22、ERFEはBMPトラップとして機能してヘプシジンを抑制することが示されている23。本研究ではIDA被験者のEPOが上昇したが、血清ERFEレベルは測定されていないが、ヘプシジン反応鈍化に対する貧血の寄与について洞察を与えることができる。 急性炎症刺激後のヘプシジン誘導を防ぐのに鉄欠乏だけで十分かどうか、興味深いところである。 実際、非貧血群の女性25人のうち8人は鉄欠乏であったと報告されているが、貧血と鉄欠乏の寄与を判断するためのサブグループとしての解析は行われていない。

ヘプシジンの制御において考慮すべき別の側面として、ヘプシジンプロモーターにシグナルが集中することに加え、それぞれのシグナルの相対強度および持続時間が挙げられる。 本研究では、鉄欠乏性貧血は比較的軽度（ヘモグロビン中央値11.3g/dL）であったが、おそらく慢性的であったと思われる。 炎症シグナルは中程度で、一過性のものと思われ、ワクチン接種後にIL-6はベースラインと比較して約2-3倍増加した。 ヘプシジンの誘導も同様に中等度であった。非貧血群では、ヘプシジンレベルはベースラインと比較して24時間までに2倍増加した。 活発な感染症のように、より強い、あるいはより長時間の炎症刺激があれば、IDAのヘプシジンに対する効果が無効になるかどうかは、まだ判断がつかない。 しかしながら、Stoffelらと同様に、慢性疾患性貧血（ACD）患者をIDAまたはACD/IDA混合状態の患者と比較した横断的研究では、ACD患者では対照群と比較してヘプシジンが増加したが、ACD/IDA混合患者では、IL-6の上昇にもかかわらず、ヘプシジン値はIDA患者で観察された値と同程度であったと報告した24。

結論として、Stoffelらによるヒトを対象としたよく設計され、よく実行された前向き研究から得られたデータは、鉄欠乏性貧血の間、中程度だが一過性の急性炎症に遭遇すると、鉄の獲得が鉄の制限より優先されるという結論を支持するものであった。 炎症によるヘプシジンの増加を防ぐための分子機構と、赤血球生成活性と鉄欠乏の相対的な寄与に関する疑問は、まだ解決されていない。 鉄欠乏、感染症、炎症があまりにも一般的な地域で貧血を予防し治療するための政策を立案し実施するために、このヒトの研究は非常に重要なテーマである。 NIH Ruth L. Kirschstein National Research Service Award T32-5T32HL072752-13 (VSへ). ENはIntrinsic LifeSciencesの株主であり、科学顧問である。

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