多くの全身疾患や皮膚疾患で夜間に痒みが増悪し、生活の質の著しい低下や睡眠障害などが報告されています。 現在、夜間痒みの根本的なメカニズムはよくわかっていない。 夜間そう痒症は、かゆみメディエーターの概日リズムに関連していると考えられ、場合によってはそのパターンが乱されることも考えられる。 また、体温およびバリア機能などの皮膚生理学の日内変化も関与している可能性がある。 現在、夜間そう痒症に対する特異的な治療オプションが少ないことは憂慮すべきことであり、今後の研究によって解決される必要がある。 本総説では、夜間そう痒症に関連する問題の規模、患者に与える影響、考えられる根本的なメカニズム、そして最後に治療法について説明する。 キーワード：夜間そう痒症、夜間かゆみ、概日リズム、皮膚生理、治療、メカニズム

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Gil Yosipovitch, Department of Dermatology, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA.日本における夜間そう痒症の臨床的意義は大きい。 E-mail: [email protected]

痒みは多くの全身疾患や皮膚疾患で夜間に増悪する(1)。 このレビューの目的は、夜間そう痒症に関連する問題の規模、患者に与える影響、考えられる根本的なメカニズムおよび治療法の選択肢を概説することである。

夜間そう痒症と睡眠の各段階との関係については、いくつかの研究がなされている。 Aokiら（13）は、重度のそう痒症の患者は深いノンレム睡眠（第3期および第4期）をほとんどとっていないことを示し、その頻度は第1期のノンレム睡眠で高かったものの、すべての睡眠段階でひっかきエピソードが発生することを明らかにした。 他の研究では、かゆみを伴う皮膚疾患、特にアトピー性皮膚炎の患者では、深いノンレム睡眠よりもステージ1、2およびレム睡眠でそう痒症が多く見られることが示されている（14、15）

そう痒症は、睡眠障害を引き起こすだけでなく、抑うつ、興奮、食習慣の変化、集中困難の一因にもなっている。 また、性欲や性機能の低下も、かゆみを伴う多くの患者さんの間で報告されています(2-4)。 もうひとつの大きな懸念は、そう痒が皮膚炎症の増加につながり、それがさらなる痒みと掻きむしりを引き起こすという、痒み-掻きむしりサイクルとして知られていることです(16)。 多くの場合、患者は自分が夜間にどの程度掻いているのか自覚しておらず、その結果、皮膚の炎症をさらに助長している。 夜間そう痒症は、睡眠とQOLの両方に大きな影響を与えることが明らかです。

POSSIBLE UNDERLY MECHANISMS（表I）

夜間そう痒症の原因となる根本的なメカニズムは不明である。 1つの可能な説明は、皮膚温度および経表皮水分損失（TEWL）に関連する概日リズムに関連するものであろう。 TEWLは夜間に有意に増加し、朝は最小であることが示されている(17)。 夜間のTEWLが高いということは、この時間帯は表皮のバリア機能が最適でなく、刺激物やかゆみの原因となる物質の侵入を促進する可能性があることを示唆している。 さらに、最近、TEWLがアトピー性皮膚炎患者のかゆみの強さと関連することが示され（18）、アセトン/エーテルと水による角層の損傷がマウスモデルで引っ掻き反応を誘発することが示されている（19）。 夜間の皮膚温度上昇が報告されていることも、夜間のそう痒症増悪のもっともな説明となりうる(17)。 かゆみは周囲の熱によって悪化することが報告されており(2)、熱が神経終末に作用してかゆみ感覚を増大させることが示唆されている(20)。

そう痒症と疼痛は複雑な相互作用を有しており、これはようやく解明されつつあるところである。 痛みの軽減が痒みを誘発することもあれば、痛みを伴う刺激が痒みを軽減することもある。 さらに，オピオイド受容体の違いにより，そう痒に対する作用は様々である。 μ-オピオイド受容体アゴニストおよびκ-オピオイド受容体アンタゴニストはともにかゆみを誘発するが、当然のことながら、μ-受容体アンタゴニストおよびκ-受容体アゴニストはかゆみを軽減することができる(21)。 また、アトピー性皮膚炎患者では、血清β-エンドルフィン濃度が対照群と比較して有意に上昇すること（22）、そのような患者の表皮ではμ-オピオイド受容体の発現が著しく低下していることが示されている（23）。 興味深いことに、β-endorphinはアトピー性皮膚炎患者の痒みの強さや疾患の重症度とも関連することが報告されている(18)。 これらの観察は、痛みの概日リズムがよく知られていることから、関連性があると考えられる(24)。 痛みの正確なパターンは疾患によって異なるが、ヒトと動物のデータから、β-エンドルフィンやエンケファリンの血漿および脳内濃度には明確な概日リズムがあり、ピーク値は常に活動時間帯に発生することが分かっている(24)。 夜間そう痒症を説明する1つの仮説は、異なるオピオイドを放出する概日リズムの機能障害であり、朝とは対照的に夕方の時間帯にピークが発生することである。 興味深いことに、概日リズムを調節する主要なホルモンであるメラトニンの日内分泌の機能不全は、アトピー性皮膚炎患者ですでに報告されている(25)。

人体で最も重要な概日リズムのひとつに視床下部-下垂体軸が関与している。 副腎皮質ホルモンの濃度は通常夕方には谷になり、この時間帯はこのホルモンの抗炎症作用が最小となり、炎症性皮膚疾患の増悪を可能にする可能性があることを意味している。 もう一つの重要な概日リズムは自律神経系（ANS）に関係し、夜間は副交感神経の緊張が高まり、朝は交感神経の緊張が高まる(26)。 このANS機能の概日リズムは、夜間喘息に関与していることが示唆されており（27）、この2つの疾患過程が大きく重複していることから、夜間のアトピー性皮膚炎の掻痒増悪に関与している可能性もある。

夜間そう痒症に関する他のもっともらしい説明は、サイトカインおよびプロスタグランジン（PG）の概日パターンの崩壊に関連している可能性がある。 インターロイキン(IL)-2、IL-8およびIL-31はすべてかゆみを誘発することが示されているが、インターフェロン(INF)-γは有益な効果を実証している(28)。 また、健康なボランティアでは、夜間にIL-2の分泌が増加することが示されており、かゆみを感じやすい体質になっている可能性がある(29)。 PGsについては、ラットの骨端部からの分泌量の日内変動が報告されている（30）。 プロスタサイクリンを除き、PGD2、PGE2、トロンボキサンB2は夕方から夜にかけて分泌が増加することが報告されている。 注目すべきは、痛みを伴う骨の状態である骨腫（31）や溶骨性転移癌（32）でもPG濃度の上昇が見られることである。 さらに、PGD2やPGE2が、特異的なプロスタノイドDP1、EP3、EP4受容体を介して、機械的引っかき傷による皮膚バリア破壊の回復過程を促進することが示唆されている(33)。 我々は、夜間に痒みが増悪する患者では、PGの概日リズムが乱れていると推測している。

夜間そう痒症には心理的な要素もあると考えられる。 痛みの増悪は、外部刺激の欠如(34)および退屈(35)に起因するとされているが、これらはいずれも夕方の時間帯および入眠前に通常増加するものである。 この説明は、夜間のかゆみの増加も説明できる可能性がある。 さらに、夜間は気が散らないため、反芻や不安が増大し、精神的ストレスにつながる。 精神的ストレスとうつ病はともに、そう痒症の知覚を高めることが証明されている(36)。

TREATMENT OPTIONS (Table II)

数種の治療薬がありますが-市販薬も含めて –

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– TREATEMENT OVER-IDE (Table II) – TREATEMENT OVER-IDE – TREATOMING OVER-IDE – TREATEMENT OPTIONS非特異的なそう痒症を緩和する可能性のある市販品および処方箋。 夜間の痒みに対する治療法の少なさには驚かされる。 夜間そう痒症が睡眠およびQOLに与える影響が大きいことから、特定の治療法が必要であることは明らかである。 経口抗ヒスタミン薬は、従来からそう痒症治療の中心的な存在であった。 鎮静作用のある抗ヒスタミン薬は、その鎮静作用により夜間そう痒症の治療に役立つと考えられるが、非鎮静性抗ヒスタミン薬がそう痒症を緩和するという客観的証拠はほとんどない (16、37、38)。 睡眠薬も夜間そう痒症を軽減するために処方されることがあるが、その有効性を調査した研究はほとんどない。 興味深いことに、Ebataら（39）は、最も広く使用されているベンゾジアゼピン系の1つであるニトラゼパムの夜間掻痒に対する影響を調査した。 直接観察では、ひっかきの総時間には変化がなかったが、ニトラゼパムを服用した患者は、睡眠の改善とひっかきの減少を報告した。

Mirtazapine は慢性掻痒症患者の夜間掻痒を減少させることが示されている(40)。 この抗うつ薬は、ノルアドレナリン作動性α2-受容体、5-HT2および5-HT3セロトニン受容体の拮抗薬として作用し、中枢のノルアドレナリン性およびセロトニン性神経伝達を増加させる。 また、H1-抗ヒスタミン作用による鎮静効果もある。 ミルタザピンの抗掻痒作用がこれらのどのメカニズムによって媒介されるかはまだ不明であるが、α2-アドレナリン拮抗作用が中枢に作用して掻痒を軽減することが示唆されている(40)。 夜間そう痒症におけるオピオイドの役割の可能性を考慮すると、ブトルファノールも有益な治療効果が期待できる。 このκ-オピオイド受容体作動薬およびμ-受容体拮抗薬は、すでに慢性難治性そう痒症の治療に有効であることが示されている(41)。

TEWLがアトピー性皮膚炎患者のかゆみの強さと関連し、それが夜間に増加することを考えると、保湿剤および軟膏が夜間そう痒症の治療に中心的役割を果たすと考えられる。 これらの製品は、皮膚に潤いを与えるだけでなく、水分の蒸発を制限する閉塞膜を形成する。 低pHの保湿剤は、皮膚表面の正常な酸性pHを維持することにより、皮膚のバリア機能を最適化する上で特に有用であると考えられる（16）。 さらに、低pHの保湿剤は、皮膚神経線維のプロテイナーゼ活性化受容体2（PAR-2）を活性化することが知られているトリプターゼ活性の低下を通じて、さらなる利益をもたらす可能性がある（42）。 局所カルシニューリン阻害剤であるタクロリムスおよびピメクロリムスもまた、夜間そう痒症の治療に役立つ可能性がある。 タクロリムスは、直接的な抗掻痒作用はないものの、アトピー性皮膚炎の掻痒感を緩和することが示されている(43)。 さらに、ピメクロリムスクリームの使用により、アトピー性皮膚炎の小児における皮膚の改善と睡眠の改善が相関していることが示された(44)。

以上のように、夜間痒みはメディエーターの概日リズムと関係があり、そのパターンが乱れる可能性がある。 視交叉上核は視交叉のすぐ上の視床下部にあり、概日時計または体内時計として知られる人間のペースメーカーを構成している(45)。 この核は、光とメラトニンの両方から必要不可欠な末梢入力を受けている(46)。 その結果、明るい光とメラトニンは、高度睡眠相、睡眠相遅延症候群、時差ぼけ、交代勤務、季節性情動障害などの概日リズム障害の治療において、別々に、または一緒に使用されてきた(47)。 したがって、明所光療法およびメラトニンは、夜間そう痒症の治療において重要な役割を果たす可能性がある。 実際、目に照射する明光療法は、胆汁うっ滞による激しいかゆみを治療するのに有効である(48)。 さらに、放出制御型メラトニンは、高齢者の睡眠の質を改善することが示されている(49)。

CONCLUSION

In summary, 夜間そう痒症は、多くの全身および皮膚疾患において重要な問題である。 それは明らかに睡眠およびQOLに重大な影響を及ぼすが、多くの臨床医が見過ごしがちである。 現在のところ、これらの夜間そう痒症の増悪を引き起こす基礎的なメカニズムは不明である。 我々は、夜間そう痒症が、皮膚温やバリア機能のみならず、様々なメディエーターの概日リズムに関連していることを提唱している。 また、具体的な治療法が少ないことも懸念され、今後、この分野での取り組みが大いに期待される。

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