エンドフェノタイプの有用性に対する課題

診断は臨床治療や精神病理研究のルーチンとして得られるため，追加のコストをかけずに容易に入手可能である。 対照的に，エンドフェノタイプの測定は，一般的に熟練したスタッフによる集中的な実験室評価を必要とし，参加者に不快感を与える可能性のある高価で時間のかかる手順を使用する。 コスト・ベネフィットの観点からは、遺伝子探索を支援するために、エンドフェノタイプは、その適用をコスト効率の良いものにする特性を持たなければならない。 理想的には、臨床的な表現型よりも遺伝的に単純で、その遺伝的構造をより容易に識別できることが望ましい。 また、大きな効果を持つ遺伝子変異と関連していることが望ましいが、どの程度の効果があれば実用的なのかについては議論の余地がある。 もし、臨床表現型に見られるような大きな効果があるならば、同様に大規模なコンソーシアムベースのメガサンプルが必要となるが、これは現実的な障壁となりそうである。

一連の論文の中で、私と同僚は、自発的な頭皮記録脳波活動、視覚刺激識別課題における脳事象関連電位、抑制制御のアンチサッカードアイトラッカー測定、防衛的驚愕瞬目反射の感情変調、電気皮膚活性化による交感神経系の覚醒を含む5つの電気生理学的プロトコルから17のエンドフェノタイプを抽出した … 続きを読む 17のエンドフェノタイプ全てに同じ先験的な解析を行い、結果を同時に発表することで、再現性のない科学的知見をもたらすとされる多くの問題を回避した。 我々は、ミネソタ州の人口を広く代表する4900人以上の双子と家族からなる、スクリーニングされていない疫学的標本を使用した。 したがって、結果は、再現性を複雑にする可能性のある、恣意的に課された包含基準や除外基準に左右されることはなかった。 SNP遺伝率」はゲノムワイド複合形質解析を用いて評価し，同じエンドフェノタイプを持つ血縁関係のない個体がSNPを共有していることを確認した。 このことから，本研究サンプルでは，調査したエンドフェノタイプは遺伝性があり，その遺伝的シグナルは調査したSNPsに検出されると結論づけることができる。 しかし、文献で報告されているような知見を裏付けることはできなかった。 最も強い効果を示したのは反サッカード誤差であり、その効果は間違いなく誇張されているが、反サッカード抑制制御の分散の1％未満を占めていた。 P300事象関連電位（予期せぬ事象の約300ms後に生じる正の脳波偏向）は、半ダース以上の異なる疾患と関連しており、最も研究・検証されたエンドフェノタイプの1つである。 P300で見出された最大の効果量は、ゲノムワイドで有意となるためには、2万人以上のサンプルが必要である。 その結果、いずれのエンドフェノタイプも、大きな効果量を持つ遺伝子変異とは関連がないことが判明した。 このように、我々のエンドフェノタイプは、臨床表現型と同様に、多因子複合型であることが証明された。 この点では，コレステロール値，骨密度，肥満度，心拍数など，医学的に関連する状態に関連する遺伝子バイオマーカーとよく似ている。

エンドフェノタイプとしてほとんど注目されていないが，医学バイオマーカー研究者によって遺伝子変異との関連に成功した安静時心拍数を除いて，広く認められた遺伝子変異がある精神医学エンドフェノタイプはない . このような発見が絶対にないとは言い切れませんが、何らかの画期的な遺伝的洞察を得られると期待して、少人数で検出力の低い研究戦略を延々と続けても、成功する可能性は低いということは言えます。 数万人というサンプルサイズがあれば、エンドフェノタイプの遺伝的構造を明らかにすることができるはずですが、アンケートや面接に基づく測定に依存するよりもかなり大きなコストがかかると思われます

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