WARNINGS

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PRECAUTIONS

Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) Axis Suppression

Systemic effects of topical corticosteroids may includereversible HPA axis suppression, manifestations of Cushing’s syndrome, hyperglycemia and glucosuria.This case is in the respective effects of topicosteroids.

小児を対象とした試験では、ロコイドリポクリーム（酪酸ヒドロコルチゾン）の使用により、可逆的なHPA軸の抑制が確認されました。 小児は成人よりも皮膚表面と身体の質量比が大きいため、同量のロコイドリポクリーム（酪酸ヒドロコルチゾン）の全身毒性に対して感受性が高い可能性があります。 HPA軸の抑制が認められた場合、塗布頻度を減らすか、薬剤を中止するか、より作用の弱い副腎皮質ホルモン剤で代用する必要がある。

皮膚感染症

皮膚感染症が発現した場合には、適切な抗真菌剤、抗菌剤又は抗ウイルス剤を使用すること。 良好な反応が速やかに得られない場合は、感染が十分にコントロールされるまで、ロコイドリポクリーム（酪酸ヒドロコルチゾン）の使用を中止してください。

皮膚刺激性

ロコイドリポクリーム（酪酸ヒドロコルチゾン）は、皮膚に局所的な副作用を起こすことがあるため、刺激が生じた場合には、使用を中止し、適切な治療を行うこと。 副腎皮質ホルモン剤によるアレルギー性接触皮膚炎は、通常、臨床的な悪化に気づくよりもむしろ治癒しないことを観察することによって診断される。

非臨床毒性試験

発がん性、変異原性、生殖能障害

ロコイドリポクリームの光線性発がん及び経皮発がんの可能性を決定する試験は行われていない。

酪酸ヒドロコルチゾンは、2つのin vitro遺伝毒性試験（Ames試験、L5178Y/TK+マウスリンパ腫試験）および1つのin vivo遺伝毒性試験（マウス小核試験）の結果から、変異原性またはクラスト発生の可能性を示す証拠はないことが判明しました。

1.8 mg/kg/日（0.7XMTHD）までの用量で雌雄ラットを皮下投与した生殖能力及び一般生殖能力試験において、生殖能力の障害及び交配能力への影響は認められませんでした。 0.6mg/kg/日（0.2X MTHD）以上の用量では、摂餌量の減少およびその後の体重増加の減少など、母動物に対する軽度の影響が認められました。 したがって、ロコイドリポクリーム（酪酸ヒドロコルチゾン）は、潜在的な有益性が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。 コルチコステロイドは、比較的低い用量で全身投与された場合、実験動物において催奇形性があることが示されています。 いくつかの副腎皮質ステロイドは、実験動物で経皮投与後に催奇形性があることが示されている。

注：このラベルのヒト曝露量の動物倍数計算は、成人の体表面積比較（すなわち, 5322>

ラットおよびウサギを用いた全身性胚・胎児発生試験が実施された。 妊娠6～17日目の妊娠雌ラットに0.6、1.8及び5.4mg/kg/dayの酪酸ヒドロコルチゾンを皮下投与したところ、0.6mg/kg/dayの酪酸ヒドロコルチゾンは、妊娠6～17日目に投与された。 母体毒性が認められる中，5.4 mg/kg/日（2X MTHD）で認められた胎児への影響として，骨化異常および未骨化胸骨の発生率が増加した。 5322>

妊娠7～20日目の雌ウサギに0.1、0.2及び0.3 mg/kg/dayのヒドロコルチゾン酪酸エステルを皮下投与した結果，妊娠7～20日目に胎児への影響が認められた． 0.3mg/kg/日（0.2X MTHD）で流産の発生率が増加した。 母体毒性は認められなかったが，0.1 mg/kg/day（0.1XMTHD）以上の用量で，用量依存的に胎児体重の減少が認められた。 また、0.2 mg/kg/日（0.2XMTHD）以上の用量では、乳幼児胎児毒性の追加指標（子実体の減少、生存胎児数の減少、着床後損失の増加）が認められた。 また、0.1 mg/kg/日以上の用量で骨化遅延が、0.2 mg/kg/日以上の用量で胎児奇形（主に骨格系奇形）の発生率の増加が認められています。 本試験では、胚・胎児毒性及び催奇形性に影響を与えない用量は設定されていない。

ラット及びマウスを用いた追加の全身性胚・胎児発生試験が実施された。 妊娠9～15日目の妊娠雌ラットに0.1及び9mg/kg/dayのヒドロコルチゾン酪酸エステルを皮下投与した。 母体毒性では，9 mg/kg/日（3XMTHD）の投与で，胎児死亡数および胎児吸収数の増加，尾椎の骨化数の増加がみられた。 0.1mg/kg/日（0.1XMTHD）では、胚・胎児毒性及び催奇形性は認められなかった。

妊娠7～13日の雌マウスに0.2及び1mg/kg/日ハイドロコルチゾンブチレートを皮下投与した。 母体毒性は認められなかったが，1 mg/kg/日（0.2XMTHD）投与時に頸部肋骨数の増加及び内反足の胎児1例が認められた。 また、1mg/kg/日及び0.2mg/kg/日（それぞれ0.2XMTHD及び0.1XMTHD）の用量では、胚・胎児毒性及び催奇形性に関する治療関連作用は認められなかった。 しかし、酪酸ヒドロコルチゾン軟膏の局所胚・胎児発生試験がラット及びウサギを対象に実施された。 妊娠6～15日目の妊娠雌ラットに1％および10％ヒドロコルチゾン酪酸エステル軟膏を，妊娠6～18日目の妊娠雌ウサギに局所投与した。 ウサギでは用量依存的に胎児吸収が増加し（0.2～2X MTHD）、ラットでは10％酪酸ヒドロコルチゾン軟膏の用量で胎児吸収が認められた（80X MTHD）。 また，1％ヒドロコルチゾン酪酸エステル軟膏の投与量（8MTHD）において，投与に関連しない胎仔毒性への影響が認められた。 ウサギにおいて、酪酸ヒドロコルチゾン軟膏の局所投与後、胚・胎児毒性に治療関連作用が認められない用量は、本試験では確立していない。 ラット及びウサギの10％ヒドロコルチゾン酪酸エステル軟膏の投与量（それぞれ80X MTHD及び2X MTHD）では催奇形性に関する治療関連作用は認められなかった＜5322＞＜9020＞ラットの出生前後発育試験を行った。 妊娠6日目から授乳20日目までの妊娠雌ラットに0.6、1.8及び5.4 mg/kg/dayのヒドロコルチゾンブチレートを皮下投与したところ、妊娠6日目から授乳20日目までの期間に、ヒドロコルチゾンブチレートを投与された。 母体毒性は，1.8 mg/kg/日（0.7×MTHD）以上の用量で用量依存的な胎児体重の減少が認められた。 0.6 mg/kg/day（0.2X MTHD）では，胎児毒性に対する治療関連作用は認められなかった。 5.4 mg/kg/day（2X MTHD）で性成熟の遅延が認められた。 1.8mg/kg/日では性成熟に対する治療関連作用は認められなかった。 5322>

授乳婦

全身投与されたコルチコステロイドはヒト乳汁中に存在し、成長を抑制し、内因性コルチコステロイド産生を阻害し、または他の有害な影響を引き起こす可能性がある。 副腎皮質ステロイドの局所投与が、ヒトの乳汁中に検出可能な量を生成するのに十分な全身吸収をもたらすかどうかは不明である。 多くの薬剤は母乳中に排泄されるため、授乳中の女性にロコイドリポクリーム（酪酸ヒドロコルチゾン）を投与する場合は注意が必要である。

小児は皮膚表面と体積の比率が高いため、副腎皮質ステロイド外用剤で治療した場合、成人よりもHPA軸抑制のリスクが高くなります。

体表面積（BSA）の25％以上に影響を及ぼす中等度から重度のアトピー性皮膚炎の小児患者86人（生後5カ月から18歳）を対象に、ロコイドリポクリーム（酪酸ヒドロコルチゾン）を1日3回、最大4週間投与し、HPA軸抑制について2つの別々の試験で評価した結果、HPA軸抑制は、小児患者の体表面積の25％以上、酪酸ヒドロコルチゾンの1日2回、HPA軸抑制は、小児患者の体表面積の25％以上、HPA軸抑制は、生後1年以上、HPA軸抑制は、生後3年以上でした。 なお、本試験における重症度（中等症から重症のアトピー性皮膚炎）および投与方法（1日3回投与）は、Locoid Lipocream（hydrocortisone butyrate）が適応とする対象者（軽度から中等度のアトピー性皮膚炎）および投与方法（1日2回投与）とは異なっています。 評価対象82名のうち5名（6.1％）が抑制を示し、HPA軸抑制の定義は、コシントロピン刺激後の血清コルチゾール値が18μg/deciliter以下であったことであった。 抑制された被験者は年齢が5カ月から16歳で、登録時のBSAの関与は25％から95％であった。 これらの被験者は、HPA軸抑制の証拠があるにもかかわらず、いかなる臨床的徴候や症状も示さなかった。 治療終了から約1ヵ月後の初回フォローアップでは、1名を除き、すべての被験者のコシントロピン刺激結果は正常値に回復していた。 5322>

副腎皮質ステロイド外用剤を投与された小児患者では、クッシング症候群、線状成長遅延、体重増加遅延、頭蓋内圧亢進も報告されている。 小児における副腎抑制の症状としては、血漿コルチゾール値の低下、ACTH刺激に対する反応性の消失などがある。 頭蓋内圧亢進の症状には、前方墳丘の膨隆、頭痛、両側性乳頭腫が含まれる。