Pharmacotherapeutic group.Ivabradine（イバブラジン）。 心臓治療、その他の心臓用製剤、ATCコード。 作用機序・特記事項] Ivabradineは、洞結節における自発拡張期の脱分極を制御し、心拍数を調節する心臓ペースメーカーIf電流を選択的かつ特異的に阻害することにより、純粋な心拍数低下作用を発揮する。

イバブラジンは、心筋Ifに酷似した網膜電流Ihにも作用することができる。 明るい光刺激に対する網膜の反応を抑制することで、視覚系の時間分解能に関与している。 光度が急激に変化するような状況下では、アイバブラジンによるIhの部分的な抑制が、患者が時折経験することがある光現象の根底にある。 夜光現象（phosphenes）は、視野の限られた領域における一過性の輝度増加として記述される（4.8項参照）。

薬力学的効果

ヒトにおけるアイバブラジンの主な薬力学的特性は、特定の用量依存性の心拍数の減少である。 20mg1日2回までの投与による心拍数減少の分析では、40bpm以下の重症徐脈のリスク低減と一致するプラトー効果への傾向を示しています（4.8項参照）。

通常の推奨用量では、安静時および運動時に約10bpmの心拍数が減少します。 これは、心臓の仕事量および心筋の酸素消費量の減少につながる。 イバブラジンは、心内伝導、収縮力（陰性強心作用なし）、心室再分極に影響を与えない。

-臨床電気生理試験において、イバブラジンは房室伝導時間または心室内伝導時間、あるいは補正QT間隔に影響を及ぼさなかった。

-左室機能障害（左室駆出力（LVEF）30～45％）の患者において、イバブラジンはLVEFに対していかなる有害な影響も与えなかった。

臨床効果及び安全性

イバブラジンの抗狭心症及び抗虚血効果は、5つの二重盲検無作為化試験（プラセボに対して3、アテノロールとアムロジピンに対して各1）で検討されました。 これらの試験には、合計4,111名の慢性安定狭心症患者が参加し、そのうち2,617名にivabradineが投与されました。

投与後3～4週間でivabradine 5 mg 1日2回投与は運動テストパラメータに有効であることが示されました。 7.5mg1日2回投与で有効性が確認された。 特に，5 mg 1日2回投与に対する追加効果は，アテノロールに対する参照対照試験で確立された。5 mg 1日2回投与で1カ月後にトラフ時総運動時間が約1分増加し，さらに3カ月後に7.5 mg 1日2回に強制漸増させたところほぼ25秒の改善がみられた。 今回の試験で、65歳以上の患者さんにおいて、イバブラジンの抗狭心症効果および抗虚血効果を確認することができました。 5mgと7.5mgの1日2回投与の有効性は、運動負荷試験パラメータ（総運動時間、狭心症制限時間、狭心症発症までの時間、STセグメント1mm低下までの時間）において試験間で一致しており、狭心症発症率の約70％の低下と関連していました。 889名の患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験において、アテノロール50mg 1日1回投与に加え、イバブラジンを投与したところ、薬物活性のトラフ（摂取後12時間）ですべてのETTパラメータに追加効果が認められました。

725名の患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験において、アムロジピン10mg1日1回投与に比べ、薬効の谷（経口摂取後12時間）では追加効果は認められなかったが、ピーク（経口摂取後3-4時間）では追加効果がみられた。

1277名の患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験において。 ivabradineは、6週間の治療期間中、薬効の谷（ivabradine経口投与から12時間後）において、amlodipine 5mg1日1回またはnifedipine GITS 30mg1日1回投与に加え、治療反応（狭心症発作が週3回以上減少、および／またはトレッドミルETTで1mmSTセグメント低下までの時間が60秒以上延長と定義）に統計的に有意な効果を示した（OR = 1.2.2）。3、95％CI ; p = 0.012）。 また、副次評価項目であるETTパラメータについては、活性のピーク時（イバブラジン摂取後3-4時間）には有効性が認められたものの、活性のピーク時には追加的な有効性は認められませんでした。 また、投与中に薬理学的耐性（有効性の低下）が生じることもなく、投与中止後のリバウンド現象も認められませんでした。 ivabradineの抗狭心症および抗虚血作用は、用量依存的な心拍数の低下と、安静時および運動時のrate pressure product（心拍数×収縮期血圧）の有意な低下に関連したものであった。 血圧と末梢血管抵抗への影響は軽微であり、臨床的に重要ではなかった。

少なくとも1年間ivabradineで治療した患者（n = 713）において、心拍数の持続的低下が実証された。 糖尿病患者（n=457）においても、全患者と同様の安全性プロファイルで、イバブラジンの抗狭心症および抗虚血性効果は維持された。

大規模なアウトカム試験であるBEAUTIFUL試験は、冠動脈疾患と左室機能障害（LVEF < 40%）を有する患者10917人を対象に、86.9%がβ遮断薬を投与された至適バックグラウンド治療に加えて実施されたものです。 主な有効性の基準は、心血管死、急性心筋梗塞による入院、心不全の新規発症または増悪による入院の複合とした。 本試験では、プラセボ群と比較して主要複合結果の発生率に差は認められなかった（相対リスクivabradine：プラセボ 1.00、p=0.945）。

ランダム化時点で症候性狭心症を有する患者（n=1507）のポストホックサブグループでは、心血管死、急性心筋梗塞、心不全に関する安全性に関するシグナルは認められなかった（ivabradine 12.1, p=0.945）。955>

冠動脈疾患を有し、臨床的な心不全（LVEF > 40%）のない患者19102人を対象に、最適なバックグラウンド療法に加え、大規模なアウトカム試験SIGNIFYが実施されました。 承認されているポソロジーよりも高い治療スキームが用いられた（開始用量は1日2回7.5mg。 (年齢が75歳以上の場合は5mgを1日2回）、10mgを1日2回まで漸増した。） 主な有効性評価項目は、心血管死または非致死性心筋梗塞の複合とした。 本試験では、プラセボ群と比較して、主要複合エンドポイント（PCE）の発生率に差は認められなかった（相対リスクivabradine/placebo 1.08、p=0.197)。 徐脈は、ivabradine群で17.9％（プラセボ群2.1％）報告されました。 ベラパミル、ジルチアゼムまたは強力なCYP 3A4阻害剤を試験中に投与された患者は7.1％でした。

ベースラインでCCSクラスII以上の狭心症患者（n = 12049）の事前に特定したサブグループで、PCEの小さな統計的有意上昇が認められました（年率3.4%対2.9%、相対リスクivabradine/プラセボ1.18、p=0.018）、CCSクラス≧Iの狭心症患者全体のサブグループ（n = 14286）には認められませんでした（相対リスク ivabradine/placebo 1.11、p=0.110）。

SHIFT試験は、NYHAクラスII～IVで、左室駆出率が低下（LVEF≦35%）、安静時心拍数70bpm以上の安定した慢性CHF患者6505人を対象に実施した大規模多施設国際無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験で、4週間以上投与されたものです。

患者にはβ遮断薬(89%)、ACE阻害薬および/またはアンジオテンシンII拮抗薬(91%)、利尿薬(83%)、抗アルドステロン薬(60%)など標準治療が行われました。 ivabradine群では、67％の患者が7.5mgを1日2回投与された。 追跡期間の中央値は22.9カ月であった。 ivabradineの投与により、ベースライン値80bpmから平均15bpmの心拍数の減少が認められました。 本試験では、治療開始後3ヶ月以内に心血管系死亡および心不全悪化による入院の主要複合エンドポイント（ハザード比：0.82、95％CI – p<0.0001）が臨床的かつ統計的に有意に18％減少することが示されました。 絶対的なリスク低減率は4.2％であった。 主要評価項目に関する結果は、主に心不全の評価項目である心不全悪化による入院（絶対リスク4.7％減）および心不全による死亡（絶対リスク1.1％減）によってもたらされたものである。

主要複合エンドポイントに対する治療効果。

主要エンドポイントの低下は、性別、NYHAクラス、虚血性または非虚血性の心不全原因、糖尿病または高血圧の背景歴に関係なく一貫して観察されていました。

HR75bpm以上の患者（n=4150）のサブグループでは、主要複合エンドポイント24％（ハザード比：0.76、95％CI – p<0.0001）、全死因死亡（ハザード比：0.83、95％CI – p=0.0109）およびCV死亡（ハザード比：0.83、95％CI – p=0.016）など他の副次エンドポイントでより大きな低減が観察されている。 このサブグループにおいて、イバブラジンの安全性プロファイルは全体集団のものと一致しています。

β遮断薬治療を受けている全体集団において、主要複合エンドポイントに有意な効果が認められました（ハザード比：0.85、95％CI ）。 HR75bpm以上でβ遮断薬の推奨目標量を投与されている患者のサブグループでは，主要複合エンドポイント（ハザード比：0.97，95％CI）および他の副次的エンドポイント（心不全悪化による入院（ハザード比：0.97））において統計的に有意な効果は観察されなかった。

最終記録値におけるNYHAクラスは、アイバブラジン投与群887人（28％）に対してプラセボ投与群776人（24％）で有意な改善がみられました（p=0.001）。

97名の無作為化プラセボ対照試験において、3年間にわたり慢性安定狭心症に対してアイバブラジンを投与された患者の錐体・杆体系及び上行性視覚経路の機能（すなわち、網膜電図、静視野・動体視野、色覚、視力）の記録を目的として、特定の眼科検査で収集したデータは、いかなる網膜毒性も示さなかった。

小児患者

最適なバックグラウンド治療に加えて、CHFおよび拡張型心筋症（DCM）の小児患者116人（生後17カ月、36歳、63歳）を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施されました。 74名がivabradineを投与された（投与比率2：1）。

開始用量は，年齢サブセット月齢で0.02mg/kg×2回/日，年齢サブセット年令<40kgで0.05mg/kg×2回/日，年齢サブセット年令+40kg以上で2.5mg×2回/日であった。 投与量は治療効果に応じて適宜増減し，最大投与量はそれぞれ0.2 mg/kg×2回，0.3 mg/kg×2回，15 mg/kg×2回とした。 本試験では，イバブラジンは経口液剤または錠剤として1日2回投与された。 2週間から8週間の漸増期間において，プラセボ群12.2％に対し，ivabradine群69.9％で徐脈を伴わない心拍数の20％低下が認められた（オッズ比：E = 17.24，95% CI）。

20%のHRRを達成するためのイバブラジンの平均用量は、年齢サブセット（年、年および<40kg、年および40kg以上）でそれぞれ0.13 ± 0.04mg/kg bid、0.10 ± 0.04mg/kg bid、4.1 ± 2.2mg bidだった。

M012時点での平均LVEFはイバブラジン群の31.8％から45.3％に対してプラセボ群は35.4％から42.3％まで増加した。 また、NYHAクラスはプラセボ群25.0%に対し、イバブラジン群37.7%で改善がみられた。

1年間の安全性プロファイルは、成人のCHF患者で報告されたものと同様でした。

成長、思春期、一般的な発達に対するアイバブラジンの長期的影響、および心血管疾患と死亡率を減らすための小児期のアイバブラジンによる治療の長期効果は、研究されていません。

欧州医薬品庁は、狭心症の治療のために、小児集団のすべてのサブセットにおけるイバブラジンを含む基準製品の試験結果を提出する義務を免除した

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