Vitamin D Toxicity, Hypercalcemia, and Hypercalciuria

ビタミン過剰症は、極めて大量のビタミンDを経口投与した場合、炎症を起こした皮膚に大量の局所投与をした場合、いくつかの疾患状態において内因性生産の増加（サルコイドーシス、その他）によって起こる。 カルシトリオールの投与による毒性は、高カルシウム血症がPTH分泌を停止させ、腎のCYP27B1活性を阻害するという身体の防御機構を回避するため、より可能性が高い。 ビタミンD中毒は、高カルシウム血症、高カルシウム尿症、異所性石灰化、高リン血症、腎結石、多尿、多飲、高血圧、食欲不振、吐き気、嘔吐、便秘などの様々な臨床症状で特徴づけられる。 過度の日光浴は、プレビタミンD3が皮膚で不活性ステロール（タキステロールとルミステロール）に光分解されることと、照射された皮膚でメラニンが生成されて天然の日焼け止めとして作用することによる保護効果で、症状のある高カルシウム血症を起こさない。 ビタミンDの毒性量は、すべての年齢層で確立されているわけではありません。 ビタミンDの毒性は一般に10,000IU/日（250μg/日）を超える用量の投与で生じるが、WHIの臨床試験では、カルシウムの補給とともにビタミンD3（400-1000IU/日、10-25μg/日）を投与した場合、腎石灰化の発生率が増加することが明らかにされた。 したがって、50μg/day（2000IU/day）以上のビタミンDを投与する場合、またはそれ以下の量をカルシウムサプリメントと一緒に慢性的に投与する場合は、毒性モニタリングを行うことが推奨される。 ビタミンD2およびD3は、脂質の溶解度が高いため、25(OH)Dまたは1,25(OH)Dよりも毒性が長期化し、結果として18ヶ月まで毒性が長引く可能性がある。

副腎外の1α-水酸化酵素はいくつかの高カルシウム性疾患で重要な役割を担っている。 1,25(OH)2Dの腎外産生が臨床的に重要であることの証明は、高カルシウム血症を発症した無脾症のサルコイドーシス患者に関する研究によって初めてなされた。 腎臓の1α-水酸化酵素はカルシウム、副甲状腺ホルモン、FGF23、リン酸のフィードバック制御下にあるが、ステロイドには影響されない。一方、腎外マクロファージの1α-水酸化酵素はコルチコステロイドに対して感受性が高く、PTHやリン酸の制御効果には反応しない . HewisonとAdamsが提案したモデルでは、24水酸化酵素を欠くマクロファージは、1,25(OH)2Dを不活性代謝物に向けてシャントする別の負のフィードバック機構から逃れることになる . 高カルシウム血症は、サルコイドーシス患者の7%から24%に発生すると予想される。 びまん性肺サルコイドーシス患者の培養肺胞マクロファージは、重症度の低い患者のマクロファージと比較して、1,25(OH)2Dを過剰に産生する能力があることが示されている . サルコイドーシスに加えて、結核、ハンセン病、シリコン誘発性肉芽腫症、播種性カンジダ症、コクシジウム症などの真菌性肉芽腫症など、他の肉芽腫性疾患も高カルシウム血症と 1,25(OH)2D レベルの上昇に関連している 。 ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の両方が、1,25(OH)2D値の上昇と関連している。 しかし、リンパ腫患者に見られる1α-水酸化酵素活性は、リンパ腫細胞そのものが原因ではなく、むしろ1,25(OH)2Dを産生する関連マクロファージであることを示唆する研究がある。

妊娠中やエストロゲン療法中には1,25(OH)2Dレベルの上昇が観察される . DBPはエストロゲンによって刺激され、妊娠中やエストロゲン療法中は総量および遊離1,25(OH)2Dレベルの両方が上昇する。 遊離ホルモンのみが活性化すると考えられている。 1,25(OH)2Dの増加は、妊娠中に起こるカルシウムの腸管吸収を増強し、発達中の胎児の骨格にカルシウムを供給するために必要であると考えられる。 妊娠中のビタミンDの代謝についてはレビューされている。

腎結石症の最も一般的な形態である特発性高カルシウム尿症は、カルシウムの高吸収、高カルシウム尿、正常または高めの 1,25(OH)2D レベルが特徴である 。 遺伝的高カルシウム結石（GHS）形成ラットにおける高カルシウム尿症は、ヒトの腸内カルシウム吸収亢進状態のモデルとして研究されてきた。 血清1,25(OH)2D値が正常なGHSラットは高吸収性で、腸、腎臓、骨に正常より多くのVDRを有している。 VDRのアップレギュレーションは、正常および悪性の結腸組織におけるSnail遺伝子産物のダウンレギュレーションと関連しており、その逆もまた然りである 。 これらの結果は、GHSラットにおけるVDRの上昇は、VDRプロモーターへのSnail結合の減少およびヒストンH(3)の高アセチル化による抑制解除が原因である可能性が高いという証拠を示している。 このことは、GHSラットが血清1,25(OH)2D3のわずかな変動に対して感受性が高く、1,25(OH)2D3のカルシウム代謝に対する作用が病的に増幅されて、高カルシウム尿症と結石形成に寄与している可能性が示唆された … この過程が人間の腎結石症にどの程度似ているかはまだ明らかでない

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