CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Tasimelteon が Non24 患者に治療効果を及ぼす正確なメカニズムは不明である。 タシメルテオンは、メラトニンMT1およびMT2受容体のアンタゴニストである。
薬理作用
HETLIOZ は、MT1およびMT2受容体のアゴニストであり、MT1およびMT2受容体は、Non24の治療効果に影響を与える。 HETLIOZはMT1受容体に比べ、MT2受容体により大きな親和性を示す。 HETLIOZの最も豊富な代謝物は、MT1およびMT2受容体の両方に対する親分子の結合親和性の10分の1未満である。
薬物動態
HETLIOZの薬物動態は3～300mg（推奨1日投与量の0.15～15倍）の用量にわたって線形であった。 また、1日1回の反復投与により、ヘテリオズ及びその代謝物の薬物動態は変化しなかった。 高脂肪食と同時に投与した場合、タシメルテオンのCmaxは絶食時と比較して44％低下し、Tmaxの中央値は約1.75時間遅延した。 タシメルテオンは治療濃度において約90％が蛋白質と結合している。 タシメルテオンの代謝は、主に複数の部位での酸化と、ジヒドロフラン環の開環につながる酸化的脱アルキル化、さらにカルボン酸を与える酸化的脱アルキル化で構成される。 タシメルテオンはCYP1A2およびCYP3A4が主要なアイソザイムとして代謝される。
フェノール性グルクロン酸化は主要な第2相代謝経路である。主要代謝物はタシメルテオンと比較してアトメラトニン受容体活性が13倍またはそれ以下だった。
排泄
放射性標識タシメルテオンを経口投与した結果、総放射能の80％が尿中に、約4％が糞中に排泄され、平均回収率は84％であった。 タシメルテオンの平均排泄半減期は1.3±0.4時間であり、尿中に親化合物として排出されたのは投与量の1％未満であった
。 また、主要代謝物の平均終末半減期±標準偏差は1.3 ± 0.5 から 3.7 ± 2.2 であった。
HETLIOZの1日1回の反復投与では、薬物動態パラメータの変化やタシメルテオンの顕著な蓄積は認められなかった。
特定集団における試験
高齢者
高齢者では、非高齢者と比較してタシメルテオンの曝露量が約2倍増加した。
性別
タシメルテオンの平均的な全体曝露量は、男性よりも女性で約20～30%大きかった。
人種
HETLIOZの曝露量に対する人種の影響は評価されていない。
肝障害
軽度肝障害者8名（Child-PughScore 5点以上、6点以下）、中度肝障害者8名（Child-PughScore 7点以上、9点以下）及び健常対照者13名でHETLIOZ 20mgの薬物動態プロファイルを比較検討したところ、軽度肝障害者ではHETLIOZの薬物動態は良好であった。 中等度の肝障害を有する被験者では、タシメルテオンの曝露量は2倍未満に増加した。 したがって、軽度および中等度の肝障害を有する患者において、用量調節の必要はない。 また、重度の肝障害（Child-Pugh分類C）患者におけるHETLIOZの使用は検討されておらず、これらの患者には推奨されない。
腎障害
重度の腎障害（推定糸球体濾過量29mL/min以下/1）を有する8名の被験者においてHETLIOZ 20mgの薬物動態プロファイルが比較された。また、血液透析を必要とする末期腎不全患者（GFR < 15 mL/min/1.73m²）8名と健康なマッチドコントロール16名で比較検討した。 タシメルテオンのCL/Fと推定クレアチニンクリアランスまたはeGFRで測定される腎機能との間に明らかな関係は認められなかった。 重度の腎機能障害を持つ被験者のクリアランスは30％低く、ESRDを持つ被験者のクリアランスは健常者と同等であった。 喫煙者（喫煙は中等度のCYP1A2誘導物質）
タシメルテオンの曝露量は非喫煙者と比較して約40％減少した。
薬物相互作用試験
initro試験において、CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9/2C19、CYP2E1、CYP2D6およびP糖蛋白、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1およびOAT3といったトランスポーターの誘発剤または阻害剤との潜在的薬物相互作用は確認されていない。
他の薬剤のHETLIOZへの影響
CYP1A2およびCYP3A4を阻害する薬剤は、タシメルテオンの代謝を変化させると予想されています。
フルボキサミン（強力なCYP1A2阻害剤）：フルボキサミン50mgとの併用により、タシメルテオンのAUC0-inf及びCmaxがそれぞれ7倍及び2倍増加した（フルボキサミン50mg/日6日間投与後）。
ケトコナゾール（強力なCYP3A4阻害剤）：ケトコナゾール400mg（ケトコナゾール400mg/日5日間投与後）との同時投与によりタシメルテオンの曝露量が約50％増加した。
リファンピン（強力なCYP3A4及び中等度のCYP2C19誘導剤）：リファンピン600mgとの併用によりタシメルテオンの曝露量は約90%減少した（リファンピン600mg/日11日間投与後）。 HETLIOZをリファンピン等の強力なCYP3A4誘導剤と併用した場合、有効性が低下する可能性がある＜2457＞＜4844＞他の薬剤に対する影響＜1828＞＜2890＞Midazolam（CYP3A4基質）。 ヘテリオズ20mg1日1回14日間投与により、ミダゾラム又は1-OHミダゾラムのTmax、Cmax及びAUCに有意な変化は認められなかった。 このことから、この用量ではタシメルテオンによるCYP3A4の誘導はないと考えられる。
ロシグリタゾン（CYP2C8基質）。 ヘテリオス20mgを1日1回16日間投与した結果、ロシグリタゾン4mgのTmax、Cmax及びAUCに臨床的に有意な変動は認められなかった。 このことから、この用量ではタシメルテオンによるCYP2C8の誘導はないと考えられます。
アルコールのHETLIOZへの影響
健康なボランティア28名を対象とした試験において、エタノール（女性0.6g/kg、男性0.7g/kg）をHETLIOZ20mgと同時投与したところ、HETLIOZ20mgは1日1回投与で、アルコールは1日1回しか投与されませんでした。 臨床試験
非24時間睡眠覚醒障害（Non-24）に対するHETLIOZの有効性は、全盲のNon-24患者を対象とした2つの無作為化二重マスク、プラセボ対照、多施設、並行群間試験（試験1及び2）により確立されました。
試験1では、非24歳患者84名（年齢中央値54歳）を対象に、HETLIOZ 20mgまたはプラセボを就寝1時間前に、最長6ヶ月間、毎晩同じ時間に投与する無作為化休薬試験とした。 試験2は，Non-24（年齢中央値55歳）の患者20名を対象に，12週間後のHETLIOZの有効性維持を検討する目的で実施された無作為化休薬試験です。 試験1及び試験2では、夜間の睡眠時間及び昼間の昼寝の時間帯について、患者の記録した日記をもとに評価した結果、メラトニンのピーク値（メラトニン・アクロフェーズ）がほぼ同じ時間帯（1日の遅れが予想される）に発生した患者については、プラセボ投与群と8週間の継続投与群に割り付けられた。 試験1では、スクリーニング期間中に平均88日間、無作為化期間中に平均133日間、患者日誌が記録されました。 試験2において、患者さんの日記は、ランイン期には平均57日間、無作為化-離脱期には平均59日間記録されました。
表2: 試験1及び試験2における夜間の睡眠時間及び昼間の仮眠時間に対するHETLIOZ 20 MGの効果
| ベースラインからの変化 | 試験1 | 試験2 | ||
| HETLIOZ 20 MG N=42 |
プラセボ N=42 |
HETLIOZ 20 MG N=10 |
||
| 50 | 22 | -の場合7 | -74 | |
| 最も症状のある25％の日の昼寝時間（分） | -49 | -22 | -。9 | 50 |
試験1では、夜間の睡眠時間が45分以上増加、昼間の昼寝時間が45分以上減少した患者を対象にレスポンダー分析を実施しました。 HETLIOZ投与群では29％（12名）、プラセボ投与群では12％（5名）の患者がレスポンダー基準を満たした。
βアドレナリン受容体拮抗薬を併用している被験者では、Non-24に対するHETLIOZの有効性が低下する可能性がある
。