Furosemide

Furosemide はスルホンアミド誘導体で、新生児に最もよく用いられる利尿薬である。 フロセミドと同様のループ型利尿薬は、ヘンレ上行ループ（TAL）のNa/K/2ClシンポレーターによるNaCl再吸収を阻害することにより、非常に有効な利尿をもたらすことができる。 さらに、フロセミドは、腎シクロオキシゲナーゼ2によるプロスタグランジンE2（PGE2）合成の増加を誘導する191。PGE2は、TALを介した塩分輸送の直接阻害剤でもあり、腎血流と糸球体ろ過を増加させる血管拡張剤としても働き、それによってフロセミドの利尿作用を増強している192。 このような利尿作用により、フロセミドは血管内容積を減少させ、全身静脈容量を増加させ、肺リンパ流量を減少させて肺の間質液の蓄積を減少させる193。 さらに、フロセミドは、その利尿作用に加えて、肺血管拡張を引き起こし、肺間質液の蓄積を減少させる。194 さらに、ロイコトリエンやヒスタミンといった肺組織内の炎症性メディエーターを減少させる。 フロセミドは経腸、静脈内、筋肉内投与が可能であり、経口バイオアベイラビリティは満期新生児で約84％と報告されている196。通常、1～2mg/kgを静脈内投与するが、筋肉内または経口投与も可能である。 出生時の平均年齢が27週の10人の早産児の研究では、血漿中のT1/2は32週未満の乳児で24時間以上であり、満期矯正年齢までに約4時間まで減少したことから、フロセミドのクリアランスは成熟とともに増加することが示唆された197。

主な副作用は、低カリウム血症、低カルシウム血症、高カルシウム尿症、腎石灰化症（早産児でフロセミドの累積量が10mg/kgを超えると特にリスクが高くなる）、低マグネシウム血症、低クロロ質アルカローシス、低ナトリウム血症です198。フロセミドとともにチアジド系利尿薬を併用すれば腎石灰化症の発生率を下げることができます199。 フロセミドの耳毒性は、特に早産児において報告されており、12時間間隔のフロセミド投与により、しばしば耳毒性を示すレベル（25mcg/mL以上）までフロセミドが蓄積する。196 このような聴力損失はしばしば一過性で可逆的だが、ゲンタマイシンなどの他の耳毒性薬剤との併用による相加的障害は、フロセミド薬理療法中に考慮する必要がある200。 さらに、BPDの乳児は、肺水腫を軽減するために体液制限を受けることが多く、フロセミドの投与による急激な利尿は、これらの乳児に低血圧を引き起こす可能性があります。 フロセミドの使用によるPGE2レベルの上昇は、動脈管の閉鎖を低下させ、血行力学的に重要なPDAのリスクを増加させる可能性もある。 さらに、ループ利尿薬の慢性的な使用は、塩化物の排泄を犠牲にして重炭酸塩を保持することによって働くため、Pco2を上昇させるという逆説的な効果をもたらすことがある。

人工呼吸を必要とするRDSの早産児に対するフロセミドによる利尿は、肺コンプライアンスを改善し、機能残存能力を高め、人工呼吸に要するピーク吸気圧を下げることが示されている203。 RDSで人工呼吸を必要とした低出生体重児57人の試験で、フロセミドを1mg/kg/日で3日間毎日使用すると、利尿作用が改善し、迅速な抜管が可能になった204。 しかし、これらの研究者は、その後の研究で、RDSの乳児に対する予防的フロセミドのルーチン使用は、肺の転帰を改善せず、さらに、体積減少を引き起こし、血管圧搾薬の必要性が増加することを発見した206。 RDSの早産児に対する利尿剤の使用に関する最新のコクランレビューでは、フロセミドの使用に関連する臨床的に重大な低血圧とPDAのリスクは、短期肺転帰の改善という利益を上回ると結論付け、RDSの乳児にフロセミドを日常的に使用しないよう推奨しています207。

RDSの若年乳児における肺機能への効果と同様に、フロセミドは、BPDが確立した高齢の乳児においても、肺コンプライアンス、気道コンダクタンス、および抵抗を改善する可能性がある。 BPDの乳児17人の肺機能を、1mg/kgのフロセミドまたはプラセボを毎日7日間投与する前後で測定した小規模ランダム化研究では、フロセミド群の乳児では人工呼吸器の必要量が減り、肺のコンプライアンスが高まり、肺胞換気が改善したが、プラセボ群では改善されなかったことが明らかになった208。 しかし、BPDの乳児に対するループ利尿剤の使用に関するCochraneのレビューでは、レビューに含めることができた6つの研究はすべて、病態生理学的パラメーターにのみ焦点を当て、長期の臨床結果には触れていないと結論づけている。 209

フロセミドは、BPDの早産児にエアゾールとして投与されることもある。 エアロゾルとして肺に直接投与した場合、フロセミドは、気道の肥満細胞および感覚上皮の活性化の修正、ロイコトリエンおよびヒスタミンなどの炎症メディエーターの放出の減少、血管内皮のプロスタグランジン放出の増加、およびコリン作動性の気管支収縮の阻害などいくつかの考えられる機序を通じて平滑筋収縮力を低下させ、気管支痙攣を減らすことが示されてきた195,210-212。 この送達方法は、望ましい肺の効果を維持しながら、おそらく全身的な副作用を減少させるという利点を有している。 しかし、重要な臨床結果に対するエアゾール型ループ利尿薬の効果に関する無作為化試験のデータがないことから、現在のエビデンスに基づいて、この投与様式のルーチンまたは持続的な使用を正当化することはできない213

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