Introduction to
The ultrastructure of muscle coat of human gastro-oesophageal junction, with special reference to “interstitial cells of Cajal”
a history paper originally written in Italian and now translated by Faussone Pellegrini et al.が掲載された、元々イタリア語で書かれた論文。 (2013).
ラモン・イ・カハルは、脳よりも単純な神経ネットワークを求めて、ウサギの小腸を研究して、交感神経系の末端細胞と考えられる間質細胞を見つけた（Ramon y Cajal, 1911)。 後にカハルの間質細胞と呼ばれることになるものを描いた彼の絵は、その正確さで今でも感嘆の声を上げている。 ICCを神経細胞とする仮説は、ウサギの腸管神経叢に付随するICCを、ゴルジ法にしたがってメチレンブルーで染色し、銀を含浸させたものが、神経組織に似ているという観察に基づくものであった。 さらに、この細胞は典型的な神経細胞と平滑筋細胞の間に介在しているように見えた。 カハルの発表後数年間は、形態学者が腸のICCを研究し、神経細胞、シュワン細胞、線維芽細胞、ミオイド細胞であるという結論をほとんど出し続けていた。 時折、この細胞を腸の運動リズムの生成に関連づける人もいた。 Keithは、心房結節細胞との構造的な類似性を見て、ペースメーカー細胞であると仮定した（Keith, 1915）。 Leeuweは1937年にこう書いている。 「カハル間質細胞は交感神経系の末端形成物であり、腸の蠕動運動のリズミカルな収縮を担っている」(Leeuwe, 1937)。 Ambacheは、ICCは神経系に属するとしながらも、収縮に先立つ電気的な徐波が「腸のペースメーカーの放電を表し、Cajalが説明した神経網に生じる可能性がある」と示唆した（Ambache, 1947）。 NelemansとNautaはコメントしている。 「間質細胞を含むほとんどの器官はリズミシティを示すので……このリズミシティの起源を間質ネットワークに見出さなければならない可能性が最も高いと思われる」（Nelemans and Nauta, 1951）。 電子顕微鏡は、カハル間質細胞の生理学的および病態生理学的研究の現代的な時代の到来を告げるものであった。 この新しい技術に基づき、ICCがペースメーカー細胞であるという仮説を提示した最初の論文は、イタリアのフィレンツェ大学のFaussone-Pellegrini教授がイタリアの雑誌に発表したもので、運動性の病態を持たない患者の食道および胃の標本に観察されたICCについて述べている（Faussone Pellegrini et al, 1977）。 この論文の英訳が、このたびFrontiers in Autonomic Neuroscienceに掲載されました（Faussone Pellegrini et al.、2013）。 ファウッソーネ・ペッレグリーニは、1963年に23歳でフィレンツェ大学を卒業し、組織学・発生学教室のメンバーに新しい透過型電子顕微鏡の使い方を指導する職を得ました。 わずかな資金と援助で、Faussone Pellegriniは当時（1967-1968）ラットの胃の中のICCを発見したが、教授が、彼女は若すぎるし、彼女が研究すべきテーマ以外のものを探すように求められてもいないと判断したため、何も発表することができなかった。 数年後、1974年から1976年にかけて、外科医のCamillo Cortesiniに依頼され、アカラシア患者の胃食道接合部の標本を観察したところ、ICCの形態が対照群と異なり、ミトコンドリアや小胞体などの器官が少なく、平滑筋細胞や神経との接触も少なかった（Faussone Pellegrini et al, 1977）。 アカラシアが蠕動運動の低下と関連していることから、ICCがペースメーカー細胞ではないかという仮説がひらめいたのである。 また、文献から得た生理学的知見と、彼女が発見した構造的情報とを関連づけることで、仮説の展開が助けられました。 ファウソン・ペレグリーニ（Faussone Pellegrini et al., 1977）は、1986年の『生理学ハンドブック』から2つの章を引用しています。 ホルマンは、すべての平滑筋細胞がペースメーカーの性質を示すとは考えにくいことを認めた上で、ペースメーカー活動は小腸の少数のまたはすべての縦筋細胞によって生成されている可能性が高いと書いた（ホルマン、1968年）。 ProsserとBortoffも縦筋細胞に注目したが、次のような記述をしている。 “形態学的な根拠から、Tiegs（1925）は、Cajalが神経に沿って豊富であると述べた間質細胞は…リズム収縮を発生、伝導、調整する間質ネットを形成していると仮定した。” しかし、プロッサーとボルトフは、「リチャードソン（1958）が電子顕微鏡で神経の周りに鞘を形成している線維芽細胞であることを明確に示した」という記述によって、これを否定したように見えた。
生理学的研究に加えて、比較形態学がファウスンペルグリニの仮説作りに役立った。 Faussone-Pellegriniは、「間質細胞の収縮要素としての分化度の低さは、心筋（Viragh and Challice, 1973）のように、インパルスの発生と伝導に専念する特定の組織が、一般の心筋細胞よりも収縮のための分化度が低い細胞で構成されている自己励起と関連しているかもしれない」(Faussone Pellegrini et al, 2013）。
元の論文はイタリア語で書かれていたため（Faussone Pellegrini et al., 1977）、多くの読者を得ることができず、Faussone-Pellegriniは英語での出版を切望していました。 その目的は、ヒト小腸におけるICCの研究であった。 最初の出版は、査読者がICCを未熟な筋肉細胞か、固定が不十分な筋肉細胞であると考えたため、失敗した。 しかし，1983年にようやく彼女の研究が発表され，腸管神経叢領域と深部筋叢領域におけるICCが記述されました（Faussone Pellegrini and Cortesini, 1983）。 この間、Faussone Pellegriniは出生前後のマウス腸管を研究し、ICCが未熟な平滑筋細胞ではないことを示し、間葉系細胞から「成体」のICCに分化する形態に関する情報を提供した（Faussone Pellegrini, 1984）。
Faussone Pellegriniの仕事は、デンマーク、コペンハーゲン大学のLars Thuneberg教授の出版物と会議発表を通じてよりよく知られるようになった。 Faussone-Pellegriniの論文（1977年）は、Thunebergの博士論文（1982年）に引用され、古い日立の顕微鏡を使った長年の電子顕微鏡検査の集大成となった。 トゥーンバーグには、ほとんどの観察者には無関係に見える細部を観察する能力があり、それが豊富なアイデアと多くの独創的な仮説を提供した。 1974年頃、ICCを発見したトゥーンベリだったが、発表のプレッシャーから解放され、博士論文として登場したのは1982年になってからだった（Thuneberg, 1982）。 Thunebergは、ICCがペースメーカー細胞であるという構造的証拠を発展させ、すぐにJuri Rumessenとともに最初の生理学的証拠を提供しました（Thuneberg et al.） 徐波活動は腸管神経叢領域に由来することが示されていたので、ICC-MPネットワークの光化学的切除が記録可能な徐波活動の消滅を引き起こす可能性を調査することになったのである。 たまたまバイタルメチレンブルーがICC-MPネットワークに特異的に集積しており、細胞に直射日光を当てたところ、ICCはひどく傷つき、確かに徐波が消失しました（Thunebergら、1984）。ICC-MPが腸のペースメーカー細胞だという考えを強く支持することになりました。 この結果を最もよく予見していた生理学者は、1981年に発表した冨田であった。 「光化学的アブレーションの研究は、エクサンプロバンスの第9回国際消化管運動学会で発表され（Thuneberg et al.、1984）、いくつかの研究室がICCの研究を始めるきっかけとなった。 その後、ICCに関する論文数は飛躍的に増加した（Thuneberg, 1999）。 Szurszewskiは1981年に出版した消化管生理学の「バイブル」において、ICCを出典とする可能性には言及していませんが。 「しかし、1986年、Szurszewskiの研究室は、小腸の分離した部分の電気活動を記録し、犬、猫、ウサギ、オポッサム、ヒトの小腸の自発的徐波が、縦筋層と外円筋層の間にある非神経細胞で発生すると結論付けています。 ICCがその発生源である可能性が示唆されている（原ら、1986）。 鈴木らは猫の空腸で同様の研究を行い、同じ結論に達した(Suzuki et al.,1986)。 1987年版の “Physiology of the gastrointestinal tract “では、Thunebergの1982年の論文が大きく取り上げられ、Szurszewskiは「これらの細胞の性質については・・・Cajalの間質細胞が最も期待できるようだ（Szurszewski, 1987）」と書き記している。 ICCは、消化管生理学の砦として受け入れられていたのである。 1989年には、他の研究室から、ICCのペースメーカーとしての役割を確認する生理学的な証拠がさらに提出されました（Barajas-Lopezら、1989; Langtonら、1989）。 1999年にはThunebergとFaussone Pellegriniが共同論文「Guide to the identification of interstitial cells of Cajal」を発表した（Faussone-Pellegrini and Thuneberg, 1999）。
Faussone Pellegriniが食道で作業中に、正常では自然律動が見られず蠕動運動を迷走神経支配下で行うとされているICCがペースメーカーだという考えを展開したことは特異な点であった。 実際、ペースメーカー細胞としてのICCの役割に関するその後の生理学的研究は、すべて食道が対象になっていない。 食道体の蠕動運動の消失は、ニューロンの消失（Kraichely and Farrugia, 2006）あるいはLESの機能障害によるものと考えられている（Kraichely and Farrugia, 2006）。 食道には、ペースメーカー活動に最も関連するICCである腸管神経叢に関連するICCがほとんどない。 食道は円筋と縦走筋に豊富な筋内ICC（ICC-IM）が散在している（図1）。 ICC-IMは胃のペースメーカーと徐波伝播に関与していると考えられている（Hirst et al.，2006）。 興味深いことに、ICCは食道の線条筋にも存在する（Faussone-Pellegrini and Cortesini, 1986）。 食道ICCは蠕動運動と関係があるのか？ 体内の他の場所と同様、食道にも重複した推進メカニズムが存在する。 嚥下による推進は、中枢神経系の嚥下中枢によってプログラムされた迷走神経線維を介した連続的な興奮によって指示、調整されている。 迷走神経活動がない場合、硬膜内神経機構がその役割を担うことができます。 ボーラスを飲み込むとこのシステムが活性化され、その後の伝搬収縮は、中枢神経系によって指示されたものと非常によく似た特性を持ちます(Diamant, 1989)。 オポッサムの食道筋を直接刺激すると、TTXの存在下で、嚥下によって生じる蠕動性収縮と同様の速度で伝播する収縮が生じる (Sarna et al., 1977)。 したがって、食道には蠕動運動を完全に制御できる筋原性制御システムがあり、ICCのネットワークはその起源として論理的な候補となる。 アカラシア患者の中には、ペースメーカーが存在することを示す強い律動的な収縮活動が認められる者もいる（Jeeら、2009）。 ヒト食道における新たな証拠は、ペースメーカーがICC-IMとPDGFRα陽性細胞のネットワークである可能性を示唆している（Ji-Hong Chen and Jan D. Huizinga, unpublished）。 したがって、食道のICCをペースメーカーとするFaussonne Pellegriniの考えは、今でも正しいことが証明されるかもしれない。 ヒト下部食道の円筋層におけるICC-IMの超微細構造。 (A）ICC-IMとその突起は隣接する平滑筋細胞と複数の結合（矢印）を形成している。 (B)小隔壁のICC-IMは2つの小神経束(N)に近接している。
以上のように、ICCが腸のペースメーカー細胞という仮説は1915年から文献上に現れている。 1977年にFaussone-Pellegriniが電子顕微鏡を使ってこの仮説を強化する研究を発表したのが最初であった。 この概念は、1982年にThunebergによってさらに発展・普及し、腸のペースメーカー活動の細胞的起源に関する生理学的研究の現代的な時代が始まったのである。
謝辞
この研究は、中国国家自然科学基金（NSFC）#81170249からJi-Hong Chenに、カナダ保健研究所（CIHR）#MOP12874からJan D. Huizingaに資金的支援を得たものです。 マウス腸管筋被膜の深層筋叢に関連する特殊円筋層およびカハル間質細胞の形態形成． E.M.研究。 Anat. Embryol. 169, 151-158.
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Faussone-Pellegrini, M. S., and Cortesini, C. (1986). ヒト食道中3分の1における筋繊維の超微細構造。 Histol. Histopathol. 1, 119-128.
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Faussone Pellegrini, M. S., Cortesini, C., and Romagnoli, P. (1977). Sull’ultrastruttura della tunica muscolare della porzione cardiale dell’esofago e dello stomaco umano con particolare riferimento alle cosiddette cellule interstiziali del Cajal. Arch. Ital. Anat. Embriol. 82, 157-177.
Holman, M. E. (1968). “An introduction to electrophysiology of visceral smooth muscle,” in Handbook of Physiology ed C. F. Code (Washington DC: American Physiological Society), 1665-1708.
Keith, A. (1915). 腸重積の原因に関する新しい理論。 Lancet 2, 371-375.
Leeuwe, H. (1937)。 カハルの間質細胞について． PhDsis, University of Utrecht, Netherlands.
Ramon y Cajal, S. (1911). Histologie du systéme nerveux de l’ homme et des vertébrés. Paris: Maloine.
Richardson, K. C. (1958). ウサギのアウエルバッハ神経叢に関する電子顕微鏡的観察，特に平滑筋の神経支配の問題に関して． Am. J. Anat. 103, 99-135.
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