Endoplasmic Reticulum Associated Degradation

はじめに

Endoplasmic reticulum associated degradation (ERAD) とは、小胞体に局在するタンパク質を特定し細胞質に破壊するプロセスを指します。 ERADの最も重要な役割の一つは、分泌経路に入るミスフォールドしたタンパク質の選択的な分解を助けることである。 これらのミスフォールドタンパク質が除去されない場合、ER内に蓄積し、ERシャペロンを隔離したり、凝集することによって、ERのフォールディング能力を制限する可能性がある。 さらに、ERに蓄積したミスフォールドタンパク質は、細胞ストレス応答を引き起こし、そのままではアポトーシスに至る可能性がある(Fribley et al.) このように、ERADによるタンパク質の細胞内破壊は、異常に折り畳まれた分泌タンパク質に関連する毒性および細胞の恒常性に対する有害な影響の可能性を防ぐのに役立っている。 これらの疾患のいくつかは、タンパク質のミスフォールディングをもたらし、それらをERAD基質に変えてしまう分泌タンパク質の変異によって起こる。 このクラスの病気の一つは、リソゾーム貯蔵障害であるGaucher病である(Ron and Horowitz, 2005; Futerman and van Meer, 2004)。 また、ERAD機構が効率的すぎて、最終的に折り畳まれるはずのタンパク質が早々に除去されてしまう場合もある。 例えば、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTR)のゆっくりと折りたたまれる∆F508変異体は、ERADによって早期に分解され、嚢胞性線維症につながる(Jensenら、1995; Wardら、1995). 他のヒトの疾患は、ERADまたは品質管理機構自体の変異に関連している。 例えば、N-結合型グリコシレーション(品質管理およびERADに関連するER翻訳後修飾)に影響を与える変異は、異形性、脳症、臓器障害などの様々な症状を引き起こす(Imbachら, 1999; Freezeら, 2014)。 合わせて、神経疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、肝臓疾患など、多くのヒト疾患が増加し(Guerriero and Brodsky, 2012; Jucker and Walker, 2013)、分泌経路におけるERADおよびタンパク質品質管理に関連している。

分泌経路の機能は1970年代から1980年代初頭に明らかにされた。 この経路は、入口(ER)、中間体(ゴルジ体や小胞)、出口(細胞膜や細胞外空間)と総体的に概説できる。 しかし、後述するように、分泌小器官や小胞の中間体は、単にタンパク質の細胞外への経路を提供したり、小器官や細胞膜の脂質二重膜に埋め込まれたりするだけではない。 むしろ、これらのコンパートメントは、分泌タンパク質の輸送準備とその品質管理において重要な役割を担っているのである。 このテーマの研究は、Paladeによる放射性同位元素を用いた画期的な経路の概説(Palade, 1975)、Blobelによる最初の分泌シグナルと受容体を明らかにするための無細胞システムの革新的開発(Blobel and Dobberstein, 1975)、Schekmanによる酵母遺伝学を用いた分泌経路の構成要素を特徴付ける優雅な応用(Novick et al, 1980)により開始されました。 1980年代半ばまでに、多くの研究グループが、ERを介したタンパク質の選択的輸送と非選択的輸送を、特定の構成要素がどのように媒介するかを決定することに焦点を当てた(Pelham, 1989; Pfeffer and Rothman, 1987; McCracken and Kruse, 1989)。 医学的に重要な変異タンパク質がERに蓄積し(Hurtley and Helenius, 1989; McCracken et al., 1989)、通常はERを通過する変異タンパク質が明らかにターンオーバーしていることを示す証拠が増えてきた(Cheng et al., 1990; Needham and Brodsky, 2013)。 やがて、変異したERタンパク質が分解されることが明らかになった(McCracken and Kruse, 1993; Finger et al., 1993; Hampton and Rine, 1994; Klausner and Sitia, 1990)。 ライソゾーム/液胞酵素はこのイベントには不要であったため、分解はER内で行われたと推測された。 しかし、ER内にタンパク質分解品質管理システムがあることを示す証拠はなかった。 プロテアーゼの性質にまつわる不確実性から、我々はこのプロセスをER-associated degradation(ERAD)と名付けた(McCracken and Brodsky, 1996)。酵母の遺伝学および哺乳類の細胞系の使用、ならびにin vivoおよびin vitroの両方のツールの採用により、細胞質プロテアソームがERADにタンパク質分解活性を提供するという有力な証拠が出現した(Werner et al, 1996; Hiller et al., 1996; McCracken et al., 1996; Jensen et al., 1995; Ward et al., 1995; Wiertz et al., 1996a; Sommer and Jentsch, 1993)がある。 この発見は、まったくの驚きであった。 ERにある膜タンパク質は細胞質プロテアーゼにアクセスできるが、可溶性の分泌タンパク質もプロテアソームによって分解されるとは予想外であった。 この問題の解決策は、可溶性タンパク質がER内で認識され、「レトロトランスロケーション」または「ディスロケーション」と呼ばれるイベントによって細胞質へ戻されることであった。 その後、ERADの基質がどのように選択され、逆輸送され、プロテアソームで分解されるのかを理解するために、多大な努力が払われた。 ERAD経路の欠損は、ERストレス応答経路を無効にすると、合成的に負の効果を示すことから(Traversら、2000)、ERADは、ERの恒常性を維持する2つの重要な構成要素の1つであり、もう1つはUnfolded protein response (UPR) であることも明らかになった(Walter and Ron、2011)。 ERADとUPRは、分泌経路におけるタンパク質のミスフォールディングがもたらす有害な影響を最小限に抑えることができる。 しかしながら、ERAD経路およびERAD様機構は、分泌経路における野生型の機能的タンパク質の安定性(およびしたがって活性)も制御し(Chenら、2011a;Hampton、2002;Lemberg、2013)、病原体によって乗っ取られることもある(Noackら、2014)<5944>本稿では、分泌タンパク質が初期分泌経路を移動しながら形成する過程の概要を提供する。 この旅の間、分泌タンパク質は、多数の結合パートナーによってスキャンされるシグナルを表示する。 これらのシグナルは、タンパク質がERに入るかどうかだけでなく、翻訳後修飾されて分泌経路の後の区画に輸送されるべきか、あるいは代わりに分解されるべきかを決定するものである。 この「品質管理コード」を解読することは、ERタンパク質品質管理機構とERADが忠実に行う重要な仕事である。 分泌経路と品質管理機構の機能に関する情報のほとんどは、酵母Saccharomyces cerevisiaeと哺乳類細胞の両方を用いて得られていることに注目すべきである。 予想通り、哺乳類のシステムはより複雑であるため、各プロセスに関与する酵素やシャペロンの数も多く、酵母で定義されたERAD-L、ERAD-C、ERAD-Mプロセスは、哺乳類細胞では十分に定義されていない。 しかし、一般的な過程は高度に保存されており、これらの過程に関与する最も関連性の高い遺伝子のオルソログが両生物に見いだされている。 ここでは、両システムについて説明し、可能な限りオルソログの名前を提供し、関連する場合は両モデルの違いを指摘する。

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