Kiesselbach領域症候群（Rekas）による再発性鼻出血はMladinaによって1985年には初めて報告されています。 彼はこの症候群を以下の4つの定数要因の同時的な相互作用の結果であるとした。 (a) 前中隔変形、(b) Kiesselbach静脈叢の拡張した血管、(c) 鼻前庭皮膚の感染、(d) 遺伝2。

鼻出血の病態生理は、血管を含む鼻粘膜に基づく。細動脈は、内皮基底膜が多孔性で内部弾性膜がないため、内皮下の筋組織が血流中のメディエーター物質、ホルモン、薬物などの影響を受けやすく、血管を特徴づけている。 表面上皮のすぐ下にある毛細血管と腺の周囲にある毛細血管は、柵状になっていて、血管壁を通して液体を迅速に移動させるのに適している。 10

Mladina の臨床観察でも、Kiesselbach と肛門静脈叢の間に相互の病態生理的関係がある可能性が示唆された。 また、REKASによる鼻出血と静脈瘤を伴う下腿慢性静脈不全疾患の発生率に高い相関があることを見出した。11 痔疾患に関しては、REKAS患者の多く、すなわち90％が痔を患っていることが判明した。 内視鏡で見ると、Kiesselbach叢の血管が著しく拡張していた。 12,13

慢性静脈不全の進行は、まず静脈性高血圧が関与している。 マクロ循環とミクロ循環の両方に関連する生化学的事象のカスケードが、この病態に寄与している。 静脈壁の肥厚とリモデリングは、異常なシアストレスと低酸素という2つのパラメータに影響され、まず弁尖のレベルで、次に太い静脈で内皮を活性化させる。 低酸素は内皮を活性化し、白血球の蓄積を引き起こす。 その結果、血管壁の劣化、弁の再構築が起こり、最終的には静脈瘤となり、臨床症状が現れる。 MPFF（ダフロン®500mg）は、内皮の活性化を抑制し、白血球と内皮の相互作用による炎症カスケードを防止します。 その結果、逆流の発生を遅らせ、静脈圧の上昇に至る悪循環の開始を抑制することができます。 また、頭頂部のノルエピネフリンの活性を延長させる作用により、静脈の緊張を高める。 その結果、血流が正常化し、赤血球凝集塊が分散され、酸素供給が改善される。 14-16

本研究では、再発性特発性鼻出血の治療におけるダフロン®の有効性と安全性を評価することを試みました。 その根拠は、以前から提案されている鼻出血の根本的な静脈疾患と、その管理におけるダフロン®の有効性がよく知られていることに基づいています。 その結果、ダフロン®を1ヶ月間あるいは3ヶ月間投与したところ、対照群と比較して、救急外来を受診した患者数、軽い鼻腔充填ができずに焼灼を必要とした患者数などの鼻出血の管理に関する指標に有意な改善が認められました。 また、ESSで定義された鼻出血の重症度は、各治療期間終了時に治療前と比較して有意に減少していた。 しかし、ダフロン®を3カ月間使用した場合、1カ月間投与と比較して、1年後のフォローアップでは有意に鼻出血が抑制されていた。

ESSは非遺伝性出血性毛細血管拡張症症例に対する評価として検証されていないが、我々は2点から特発性鼻出血例に対して本スコアリング尺度を採用した。 第一に，この質問票の項目は，再発性鼻出血のどのような症例にも適用可能であることである． 特発性鼻出血は、血管壁障害に起因する遺伝性出血性毛細血管拡張症に近い病態であるため、再発性で自然発生的な鼻出血であること

Galley and Thiollet17は、症状のある毛細血管脆弱性患者100人を対象にダフロンの有効性と安全性を二重盲検無作為プラセボ対照試験で調べた。 彼らは、4週目と6週目に、ダフロン®群で毛細血管抵抗が有意に高いことを発見しました。 その結果、Daflon®投与群では、自発性斑状出血、鼻出血、紫斑、点状出血、歯肉出血、不正出血、結膜出血などの毛細血管脆弱性の症状が有意に改善されました（P < .001）。 17

発表された論文の大半は、肛門神経叢や下肢の慢性静脈欠乏症の管理におけるダフロン®の役割について論じており、痔、静脈瘤、静脈性潰瘍の管理に焦点が当てられています。 Maldinaが以前に述べたKiesselbach領域の慢性静脈不全と再発性鼻出血との関連に基づき、再発性特発性鼻出血の治療におけるダフロン®の治療効果について、その根拠となる以下の研究を検討しました。 同年、Cospite社は、急性痔核発作の患者100人を2つの並行群に無作為に割り付け、二重盲検条件下でDaflon® 500mgまたはプラセボを投与し、その効果を評価しました。 Hoら20名は、痔核切除術後の出血に対するダフロン® 500mgの効果を評価するため、プロスペクティブ・ランダマイズド・コントロール・トライアルを実施しました。 2000年、Hoらは、出血性痔核の管理について、MPFFと輪ゴム結紮術および繊維単独を無作為化比較試験で比較しました。 MisraとParshad22は、3日以内の急性内痔核の治療のために来院した100人の外来患者を対象に、MPFFによる治療をプラセボと比較する無作為化二重盲検試験を実施した。 彼らは、MPFFが出血の迅速な停止と再発リスクの低減をもたらすことを発見した22

2002年にMeshikhesは、プラセボ群なしの多施設非ランダム化観察研究で、痔の症状を呈する268人の患者を評価しました。 彼らは、Daflon®による治療後、すべての痔の症状（痛み、重さ、出血、そう痒、肛門分泌物）において統計的に有意な改善（P < .001）を見出した23。JiangとCao24は、急性痔疾患の症状や兆候に対するMPFFの効果および忍容性を評価した。 24

その他の研究により、Daflon®は、Gohel and Davies、25 Rabeら26のように、慢性下肢静脈不全の治療において、痛み、重さ、静脈性潰瘍、浮腫を緩和し、有意に有効であることが明らかにされています。 および2018年のKakkos and Nicolaidesicによる7件の無作為化試験のメタ分析を含む系統的レビューでは、高品質のエビデンスに基づき、MPFFは慢性静脈不全患者の下肢症状、浮腫、QOLの改善に高い効果があると述べられています27

今回の研究では、両群の少数の患者（それぞれ8人および10人）が胃の不調という限られた副作用を経験しており、これは鎮吐剤で簡単に対処することが出来ました。 また、投与期間と副作用の発現に関連性は認められませんでした。 Meyer28は、国際的な科学的要件を満たし、2850名以上の患者にダフロン® 500mgを1日2錠の用量で6週間から1年間投与した臨床試験の分析により、ダフロン®の安全性を評価しました。 副作用が発現した患者さんの割合（治療者の10％）は、基本的に消化器系または自律神経系のものであり、試験の脱落率はわずか1.1％で、対照試験においてプラセボを投与した225名の患者さんに発現した副作用（13.9％）よりも少ないものでした。 短期投与で確認された臨床的な満足度は、長期投与でも同様に確認された。 血行動態パラメータ（収縮期血圧、拡張期血圧）、臨床検査パラメータ（血液学、肝機能、腎機能、代謝）は、1日2錠の用量で1年間の長期投与でも影響を受けなかった28

この試験の限界は、対照群にプラセボがないことである。 これは、対象薬剤と同じ色、大きさ、重量のプラセボ薬剤を製造する必要があるためと考えられる。 本研究では，利益相反を回避するため，ダフロン®の製造会社とのコミュニケーション不足により，これを入手することができなかった。 この研究のもう一つの限界は、このオープンラベル試験で盲検化が行われていないことである。 筆者は、患者がどの試験群に属しているかを知っていたが、救急患者を担当したことがないため、自院の救急外来で提供される治療方針に干渉することができなかった。 本研究の強みは、鼻出血の治療にダフロン®を新規に使用した点である。 しかし、本研究の結果を支持するためには、異なる施設でのさらなる研究が必要である。 ダフロン®の鼻出血の治療効果から、小児年齢層での使用を容易にするためにシロップ剤の必要性が明らかになった

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