国際正規化比（INR）を信頼性高く決定できることが経口抗凝固療法の管理上不可欠である． INRの決定は、WHOが採用したキャリブレーションモデルに基づく 。 最近の論文でAttermannは、INRの不正確さはキャリブレーションモデルの誤った仮定に起因すると論じている。 しかし、確立された統計的手法の欠陥よりも、他の要因の方がはるかにINRの信頼性に影響を与える可能性が高いことを理解する必要がある（表1）。 ここで、Attermannの議論についてコメントしたい。

WHO モデルでは、。 国際感度指数（ISI）が中心的な役割を担っています。 最初の国際標準製剤（IRP）67/40のISIは、定義上1.0である。 アッターマンは、すべての二次国際標準を含む他のすべてのPTシステムのISIは知られていないが、単に内蔵された統計的誤差で推定されていると主張した。 WHOのガイドラインでは、INRは次のように定義されている。 長期経口抗凝固療法を受けている患者の血漿または全血検体について、INR = (PT/MNPT)ISI の式に従って、ISI が既知のプロトロンビン時間系を用いてプロトロンビン時間比から計算した値」である。 この定義における「既知」という言葉は、統計的な不確実性がないという意味ではなく、INRを決定するためにはISIの推定値が既知でなければならないことを指している。 この定義によれば、INRには本質的な不確実性が存在することになる。 従って、INRSは厳密なものではなく、臨床的に十分信頼できる近似値である。 上記のINRの定義は、Kirkwoodが与えた定義と同一である 。

Attermannは、INRは別の方法で、すなわち同じプラズマを最初のIRP 67/40で手動傾斜管法で検査した場合に得られたであろうPT比として定義されるべきであると主張した。 最初のIRP 67/40はもう入手できないので、AttermannのINRの別の定義は日常診療では使用できません。 さらに、最初のIRP 67/40は、患者における抗凝固療法の最適な目標強度を見つけるために使用されたことはないことを理解する必要がある。 治療域は他のトロンボプラスチン試薬を用いた臨床試験で確立されている。 これらの試薬はその後、一連のISI検量線によってINRスケールとリンクされた。 INR スケールの主な目的は治療域を定義することである。 治療域は最初のIRP67/40とは異なる複数の試薬で設定されているため、最初のIRP67/40で得られたであろうPT比のみでINRを定義することは適切ではない。 IRP 67/40は、臨床で使用されているISIの異なる試薬を比較するための基準として制定されました。

WHOのキャリブレーションモデルでは、正常者の関係が患者と同じ関係に従う（＝一致線）ことが仮定されています。 実際には、この仮定は常に正しいとは限りません。 WHOのガイドラインでは，INR2～4.5の範囲でモデルとの乖離が10％以下であれば，ISIの割り付けは許容されるとしている。 多施設共同研究により、モデルからの乖離はすべての検査室で起こるわけではなく、またすべての検査室で同じでないことが示されている。 モデルからの逸脱は、地域の条件や手動の凝固時間測定の実施者に依存すると思われる。 現在のIRPでは、ほとんどの校正室で、線が一致するという仮定が成立していることが示唆されている。 PTシステム間のすべての関係を患者の凝固時間だけで記述するというAttermannの提案は、それゆえ不当であり、望ましくなく、他の問題を引き起こすことになるであろう。 第一の問題は、すべての校正関係を現在の基準トロンボプラスチンからIRP67/40までさかのぼって再計算しなければならないことである。 これは単純な直線的な検量線の連鎖ではなく、シャントも考慮しなければならない。 例えば、rTF/95のISI校正はRBT/90、OBT/79、BCT/253と同時に比較された結果である。 ISI校正が抗凝固患者からの血液のみによる校正に置き換わった場合、異なるトロンボプラスチンの組に対する勾配と切片で記述される関係をどのように組み合わせることができるかは明らかではない。 さらに、患者の凝固時間のみに基づく勾配の不正確さは、患者と正常者の両方の凝固時間に基づく勾配の不正確さよりはるかに大きい。 計算されたINRの不正確さは、患者＋正常者の関係ではなく、患者のみの関係に基づいている場合、おそらくはるかに大きくなるであろう。 線が一致するという仮定が成り立たないような標準トロンボプラスチンを設定することは避けるべきで、これは最近の WHO の新しい後継 IRP の選択において実践されていることである。 新鮮なプラズマのMNPTと凍結乾燥した異常プラズマを組み合わせた場合、凍結乾燥プラズマによる局所校正では、非同一線の割合が非常に高くなることを認める必要があります。 これは、2種類のプラズマの性質の違いによって説明できる特殊なケースであり、一般化してはならない。

Attermannが提案した拡張キャリブレーションモデルでは、測定誤差と「線形誤差」または「方程式誤差」を区別しています。 個々の患者の因子とPTシステムの相互作用による「線形」誤差があることには同意する。 我々は、「線形誤差を過小評価すると傾きを過大評価する傾向がある」ことには同意しない。 直交回帰による傾きの過大評価は、式誤差がY測定値のみに関連する場合にのみ生じるだろう。 しかし、2つの異なるシステムで測定されたプロトロンビン時間の関連付けにおける方程式の誤差は、どちらか一方のシステムだけに関連付けることはできない。 つまり、直交回帰は、実験誤差が似ている2つのシステムで測定したlog（PT）の関係を推定するのに最適なモデルであると思われます。

個々の新鮮な血漿または血液試料を用いた二次標準のキャリブレーションでは、INR値が1.5-4.5の範囲にある患者の試料を選択することが推奨される 。 INRが1.5-4.5の範囲外の検体は、安定化していない患者から得られた可能性が高く、ISI校正の不正確性を高めるため、除外することが適切である。 患者の検体を縦軸に基準 PT システムの測定値から算出した INRS で評価すると、INR の高い検体は線の上に、INRS の低い検体は下に位置する傾向があります。 ISI校正のための患者サンプルの選択について、今後の研究で別の手順を検討する必要があります。

Outlyingデータポイントとは、直交回帰直線から比較的大きな距離にある点、例えば直線から3標準偏差以上の距離にある点として定義される。 統計学者の中には、外れ値を説明できない場合に外れ値を除外することに反対する人もいる。 我々は、たとえ説明がつかない場合でも、総外れ値は削除されるべきであると考える。 グロス外れ値は，分析前や事務的なミスによって引き起こされる可能性があり，そのためPTシステム間の関係に偏りが生じる。

まとめると，Attermannが提案したINRの異なる定義によって，異なるキャリブレーションモデルと異なるキャリブレーション式がもたらされることになる。 WHOガイドラインに記載されたINRの定義がより現実的であり，したがって維持されるべき理由を論証した

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