Study design

本試験は中程度から重度のうつ病に対する食事介入を12週間、並行群、単盲で行うRCTです（プロトコルはこちら）。 本試験はAustralia and New Zealand Clinical Trials Register（ANZCTR）に登録された。 (ACTRN12612000251820)に登録され、募集が開始された。 参加者は、ジーロングのBarwon HealthとメルボルンのSt. Vincent’s Health（オーストラリア、ビクトリア州）の2施設から、3年間にわたって募集された。 参加者は、食事支援と社会的支援（’befriending’）のいずれかを受けるよう無作為に割り付けられた。 両群の参加者は、プログラム開始前（ベースライン）に評価を行い、プログラム終了時（12週間、主要エンドポイント）に主要および副次アウトカムを測定した。 St. Vincent’s と Barwon Health の Human Research Ethics Committee から研究実施の承認を得た。 参加者全員から研究内容の説明を受けた後、書面によるインフォームドコンセントを取得した。 本試験のプロトコルは、Standard Protocol Items（標準プロトコル項目）に従って作成された。 本試験のプロトコルは、Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials（SPIRIT）ガイドラインに準拠して作成された。 主要アウトカムおよび副次アウトカムに関する知見の報告は、Consort（Consolidated Standards of Reporting Trials）2010ガイドラインおよびその非薬物療法への拡張に従って行われた

参加者

包括基準

適格基準は、スクリーニング時に、18歳以上かつ同意書を提供でき、精神障害の診断と統計マニュアル（第4版）を正常に満たす参加者を含んでいた。DSM-IV-TR）の大うつ病エピソード（MDE）診断基準を満たし、モンゴメリ・オーズバーグうつ病評価尺度（MADRS）のスコアが18以上、オーストラリアの食品用に改良された食事スクリーニングツール（DST）のスコアが104点満点中75点以下であること。 DSTは、登録前に食事の質が「悪い」ことを確認するために実施された。 このスクリーニングツールは、特定の食品の通常の1日または1週間の摂取量を反映するために使用された。 広義には、食物繊維、低脂肪タンパク質、果物や野菜の摂取量が少なく、菓子類、加工肉、塩分の多いスナックの摂取量が多いことを報告する必要があった。 参加者が抗うつ剤治療を受けている場合、または心理療法を受けている場合は、無作為化の前に少なくとも2週間同じ治療を受けていることが必要でした。 参加者は、12週間の期間を容易に利用でき、宗教的、医学的、社会文化的、政治的な要因によって参加や食事の順守が妨げられることなく、処方されたとおりに食品を食べる能力を有していなければならなかった

除外基準

参加者は、以下の条件を満たしていた場合は資格がなかった。 (1)双極性I型障害またはII型障害の同時診断、(2)現在のMDEに対する抗うつ療法の2回以上の失敗、(3)臨床的に不安定な全身性医学障害の既知または疑い、(4)妊娠、(5)過去2週間以内の新しい心理療法または薬理療法の開始、(6)重度の食物アレルギー、不耐性または嫌悪、(7)食事や運動に関する介入に現在参加、(8)人格障害の主要臨床診断および／または現在の物質使用障害などがある場合、参加資格がなかった。

Sample recruitment

研究参加者を特定するために、医療待合室、薬局、大学キャンパスでのチラシ、ニュースレター、潜在的な紹介元（一般開業医、個人の精神科医、地域の精神病院など）との接触など、地域社会に基づいた募集戦略が使用された。 また、メディアインタビューやソーシャルメディア（例：Twitter、Facebook）、Google、地元新聞、ラジオ局での広告も募集戦略として採用されました。 倫理委員会の要求により、計画した介入について明示する必要があり、広告には「うつ病の症状を改善するのに役立つかもしれない食事に焦点を当てた教育およびカウンセリングプログラムの効果を試行しています」と記載した。

Interventions

Dietary support

食事介入は、推奨食事への最適な順守をサポートするために、臨床栄養士による個人に合わせた食事アドバイスと、動機づけ面接、目標設定、マインドフルな食事などの栄養カウンセリングのサポートで構成されていました。 この食事療法は、オーストラリアの食事ガイドラインとギリシャの成人向け食事ガイドラインに基づいてROとCIが開発した「ModiMedDiet」であり、うつ病予防のための我々の過去の食事勧告と一致している。 主な焦点は、以下の12の主要食品群（括弧内は推奨摂取量）の消費をサポートすることにより、食事の質を高めることでした。 全粒穀物（1日5～8皿）、野菜（1日6皿）、果物（1日3皿）、豆類（週3～4皿）、低脂肪・無糖の乳製品（1日2～3皿）、生・無塩ナッツ（1皿）、魚（週少なくとも2皿）。 赤身の肉（週3-4）、鶏肉（週2-3）、卵（週6まで）、オリーブオイル（1日大さじ3）、一方、お菓子、精製シリアル、揚げ物、ファーストフード、加工肉、甘い飲み物（週3以下）など、「余計な」食べ物の摂取を控える。 1日2杯を超える赤ワインや白ワイン、その他のアルコール（スピリッツ、ビールなど）は「余分なもの」の食品群に含まれる。 また、赤ワインはなるべく食事と一緒に飲むようにアドバイスしました。 モディメディットの食事構成は、タンパク質が総エネルギー（E）の18％、脂質がE の40％、炭水化物がEの37％、アルコールがEの2％、繊維・その他がEの3％となっている。 この食事療法は減量に重点を置いていないため、食事は自由に摂取することが推奨されました。 モディメッドダイエットの採点方法は、PREDIMEDやFramingham Offspring Cohortで用いられた方法と同様である。 これは基準ベースの食事スコアで、個人の特性とは無関係に、特定の食品項目の消費量についてあらかじめ定義された絶対的または標準的な目標を使用します。 モディメディエットを構成する11の食品群の推奨摂取量に基づいて開発され、スコアの理論的最大値は120である。

参加者は、認定実践栄養士による1回約60分の個別の食事支援セッションを7回受けた。 最初のセッションでは、栄養士が普段の食事摂取量を評価するための食事履歴を作成した。 参加者は、食事順守の達成を支援するために、介入用に特別にデザインされた補助的な文書情報を提供された。 また、食事量の例や推奨される食品に触れる機会を提供するため、参加者には、食事の主な構成要素を組み込んだ食品ハンバーガーが、レシピや食事計画とともに提供された。 その後のセッションでは動機付け面接の技法が用いられ、参加者は個人的な目標を設定するよう促された。 ビフレンディングは、訓練を受けた担当者が、スポーツ、ニュース、音楽など、参加者が関心を持つ中立的な話題について話し合ったり、参加者が会話を困難と感じる場合には、トランプやボードゲームなどの代替活動に従事したりするもので、参加者の意欲と積極性を保つことを意図している。 これは、主要な心理療法モデルで特に使用されているテクニックに関与することなく行われます。 本試験のリサーチアシスタント（RA）は、マニュアルに沿ったトレーニングを受け、また、プロトコルを一貫して提供するためにロールプレイングトレーニングにも参加しました。 Befriendingは、RCTにおいて介入群と比較した場合、時間、クライアントの期待、治療同盟、セラピストの要因という4つの要因をコントロールすることを目的としており、心理療法の臨床試験においてコントロール条件としてよく用いられる。

評価と結果

適格と判断された参加者は、ベースライン評価までの1週間に、7日間の食事日記とCancer Council of Victoria food frequency questionnaire（ビクトリア州がん協会食事頻度調査票）を記入してもらった。 ベースライン評価と無作為化の前に、参加者は地元の病理学クリニックに通い、空腹時血液サンプルを提供しました。 5116>

Primary outcome

MADRS は、ベースラインと主要評価項目である12週時点の抑うつ症状の変化を評価するために使用された。 MADRSは面接者による評価で，10項目からなり，それぞれ6段階評価（スコアは0～60で，スコアが高いほど症状の重症度が高いことを示す）。 MADRSは10項目の6段階評価で構成され，スコアは0～60の範囲で，スコアが高いほど症状の重症度が高い。 気分の評価にはProfile of Mood States（POMS）を用い、ベースラインからエンドポイントまでの症状の変化についてはClinical Global Impression – Improvement（CGI-I）尺度を用いた。 ウェルビーイングと自己効力感の評価には、それぞれWHOウェルビーイングスケール（WHO-5）とGeneralized Self-Efficacy Scaleが使用された。 身長、体重、ウエスト周囲径などの臨床データも収集し、体格指数（BMI）を算出した。 また、参加者には、現在の喫煙の有無（はい／いいえ）、既往症（身体的または精神的）の有無、服用中の薬剤の名称と量についても尋ねた。 現在の身体活動レベルは、国際身体活動質問票（IPAQ）スコアを用いて評価した。このスコアでは、1週間あたりのメタボリック・エクィバレント・オブ・タスク（MET）分数を把握できる。 各受験者のMETスコアは、歩行、中等度、強度のMETスコアの合計として算出された。 食事の質は、主要な食品群（全粒粉、野菜、果物、豆類、ナッツ、魚、赤身の肉、鶏肉、低脂肪乳製品、卵、オリーブオイル、エキストラ）の消費量に基づくModiMedDietスコアを用いて評価された。 食事の変化と推奨された食事の順守を確認するため、両群に対してベースライン時とエンドポイント時に7日間の食事日記を用いた食事評価を実施した。これは、主要食品群の消費量に基づくModiMedDietスコアの変化を評価することで行われた。 血漿脂肪酸、空腹時グルコース、総コレステロール、HDLおよびLDLコレステロール、トリグリセリドなどのバイオマーカーも評価した。

サンプルサイズ

我々の当初のサンプルサイズの計算では、15%の減少を想定し、8つの予測因子で1群につき88人を必要とした。 MADRSの効果量が0.15以上であれば、食事療法群とビフレンディング群の評価尺度スコアの真の差を検出するために、.05レベルのI型エラーまたはαを設定した片側分析では、研究の検出力は80%であっただろう」

Randomization

無作為化の順番は2×2ブロックデザインを用いて独立者（OD）がコンピュータで作った。 無作為化割り付けは、精神衛生評価を担当する研究助手が参加者の群割り付けを知らないように、試験の栄養士または「befrienders」が管理し、無作為化スケジュールおよび群割り付けのコード化は、評価を行う研究助手および生物統計学者（SC）がいつでもアクセスできないようにした。 ベースライン予約の終了時に、栄養士/フレンダーは参加者と個人的に会い、研究補助者の盲検化を維持するために、グループ割り当てを通知する。 まず、参加者には研究仮説に関する部分的な情報のみが提供されたこと、ソーシャルサポート対照条件は「befriending」と名付けられ、研究補助者は関心のあるアウトカムとしてソーシャルサポートとメンタルヘルスとの関連を強調したこと、介入群、ソーシャルサポート対照群ともに参加者には標準的なケアを提供し、すべての参加者は同じ場所、同じフォーマット、同様の期間と頻度で予約診療に参加したこと、などが挙げられる。 介入期間中の参加者と研究スタッフ間のコミュニケーション（例：スケジュールに関する懸念、介入に関する質問）はすべて、参加者とそれぞれの「臨床医」の間で直接行われた。 参加者は、栄養士／フレンドに個人的にのみ連絡し、研究助手との連絡を避けるよう明確に指示され、音声メッセージは栄養士／フレンドが毎日チェックし、意図しない連絡や参加者の割り当てに関する情報を避けるようにされた。 研究助手は介入期間中、参加者と直接接触することはなかった。 最終評価は栄養士またはビフレンダーが行い、研究助手はアウトカムの最終評価において条件に対する盲検状態を維持した。 評価の前に、参加者は自分が割り当てられた群を明らかにしないように注意された。 統計解析は外部の統計専門家（SC）が行ったが、SCは解析前に群分けを知らされていなかった。 独立標本t検定およびカイ二乗（χ2）分析を用いて、12週間の試験を完了した参加者と完了しなかった参加者を比較した。

Intention-to-treat (ITT) 分析が採用された。 有効性の主要解析は、主要評価項目（MADRS）のベースラインから12週までの平均変化量の群間差に基づいて行われた。これらの解析は、制限付き最尤法（REML）に基づく混合効果モデル、反復測定（MMRM）法における計画比較を用いて実施された。 MMRMでは、治療と評価機会、および治療群と評価機会の相互作用が固定因子として含まれた。 MMRMアプローチは、精神医学において臨床試験データを扱うのに好ましい方法である 。 これらのMMRM法の利点は、利用可能なすべての参加者データがモデルに含まれることである． MMRMを使用する計画により、我々は、欠損データは無作為に欠損している（MAR）と先験的に仮定したが、感度分析でこれらの仮定を検証した（以下の通り）。 Toeplitiz共分散構造は、異なる機会でのオブザベーション間の関係をモデル化するために使用された。 MMRMを用いた計画的比較は、ベースラインから12週までの副次的結果指標の平均変化量の群間差を調べるためにも実施された。 効果量の指標であるCohenのdは、観察されたデータに基づいて算出された。 性別、教育、身体活動、ベースラインBMI、ベースラインModiMedDietスコアなどの関連交絡変数を制御し、MMRMモデルによる補足的感度分析を実施した。 治療効果の検定はすべて、アルファレベル0.05を使用して実施し、95％信頼区間を報告した。 ピアソンの積率相関は、MADRSスコアの変化がバイオマーカーの変化と相関しているかどうかを判断するために計算された。 共分散分析（ANCOVA）は、ベースライン時のMADRSを調整し、12週間後のMADRSスコアにおけるグループ配分とModiMedDietへの変更アドヒアランスの相互作用を評価するために実施された。 1型エラーの可能性が高まることを認識しつつ、すべての主要および副次的アウトカムについて報告された比較は、事前に決定され、試験プロトコルに文書化された計画的な比較であることから、多重比較の調整は行わなかった。

感度分析

カテゴリデータについてはカイ2乗検定、連続指標についてはt検定を用いて、フォローアップが完了した参加者とフォローアップでデータが欠損した参加者のベースラインのデモグラフィック、健康尺度、現在の治療、食味および心理的尺度を比較した。 無作為欠測（MAR）からの逸脱を検証するため、選択モデル法を用いた重み付け感度分析を主要アウトカム所見に適用した。 簡単に言うと、MARの下でデータがインプットされると（n = 5）、各インプットされたデータセットからのパラメータ推定値は、データがmissing not at random（MNAR）であることを許容するために再重み付けされた。 MNARを考慮するためにインプットされた欠損データに加える定数値は、MAR仮定での主要アウトカム比較の標準誤差の乗算（すなわち、1.6）であることが選ばれました。 我々の知見の頑健性を評価するために、10*SEから-8*SEまでの範囲のもっともらしい値を仮定したMARからの異なる逸脱度を検討した

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