高ホモシステイン血症モデル: 一次血管病理学-微小出血

高ホモシステイン血症（HHcy）は、AD（Oulhajら、2010；Hooshmandら、2013）と同様に、心血管および脳血管疾患（Sudduthら、2013；Troenら、2008；Bostomら、1999）の独立危険因子として認識されています。 血漿ホモシステインレベルの上昇だけで、マウスとラットの両方のモデルにおいて認知障害を誘発する（Sudduthら、2013；Troenら、2008；Troen、2005；Jadavjiら、2012）。 HHcyは、遺伝学的または食餌の変更によって達成することができる。 遺伝的には、シスタチオニン-β-シンターゼ（CBS）またはメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子の欠失により、HHcyになる（Jadavjiら、2012；Lentzら、2000；Mikaelら、2009）。 HHcyは軽度（12-30μmol/L）、中等度（30-100μmol/L）、重度（>100μmol/L）に分類される（Ernestら、2005年）。 マウスでは、メチオニンを添加したビタミンB6、B12、B9欠乏食を14週間から6ヶ月間投与することにより、HHcyを誘導することが可能である。 この飼料は、炭素1代謝経路でシステインへの分解を最小限に抑えたHHcyを生成させる。 生後6〜12ヶ月のマウスは、この食餌を与えると、野生型（WT）マウスとAPP／プレセニリン（PS1）マウスの両方で、血漿ホモシステインレベルの著しい上昇を示す（Sudduthら、2013、2014年）。 さらに、MTHFR遺伝子、またはCBS遺伝子の欠失は、マウスのHHcyをもたらす（Lentzら、2000年；Chenら、2001年；Devlinら、2004年）。 最後に、Hcyのマウスの食餌補充は、軽度のHHcyをもたらし得る（Thampiら、2008）

Sudduthら（2014）は、中程度のHHcyを有するAPP/PS1マウスにおいて、HHcyがアミロイドβ（Aβ）レベルに影響しないが、アミロイドの堆積がより血管系と関連していたことを見いだした。 前頭皮質と海馬では、HHcy APP/PS1マウスは対照APP/PS1マウスに比べ、実質アミロイドが50〜60％減少し、CAAは2倍以上であった。 さらに、放射状腕水迷路における行動障害には、APP/PS1マウスのHHcyの相加効果があるように思われた。 他の研究でも、HHcyがAβレベルを有意に変化させないことがマウスモデルで示されている（Bernardoら、2007；Zhuo and Pratico、2010）。 重要なことは、これらの知見がヒトの状態に反映されるようであり、血漿ホモシステインレベルの上昇は、脳アミロイド負荷とは無関係に海馬の萎縮の増加と関連していた（Choeら、2014）。 主な焦点は酸化ストレスと炎症反応である。 中等度のHHcyを有するマウスは、インターロイキン（IL）1β、腫瘍壊死因子（TNF）α、およびIL-6などのサイトカインの発現によって示されるように、脳において著しい炎症性反応を示す（Sudduthら、2013年）。 また、APP/PS1マウスにHHcyを誘導すると、神経炎症状態が創傷修復・抗炎症状態から炎症促進状態に切り替わるようであった（Sudduth et al, 808>

MMP9は、VCIDにおける脳虚血イベント後の出血性変化、WML形成、BBB破壊に重要なメディエーターである（Klein and Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al, 2011）。 MMP9は、炎症性サイトカインであるIL-1bおよびTNFαによっても制御される（Klein and Bischoff, 2011; Loeschら, 2010; Chakrabartiら, 2006）。 そして、MMP9は、これらのサイトカインの活性型を制御する。 MMP9系の発現および活性の増加は、CAAに起因する脳出血と関連していた（Sudduthら、2014；Leeら、2005；Hernandez-Guillamonら、2012；Zhaoら、2015）

Hallacogluら（2011）は、絶対脳ヘモグロビン濃度および酸素飽和度の定量的、動的測定を得る非侵襲的近赤外分光法（noninvasive near-frared spectroscopy method）を開発した。 この方法は、VCIDにおける微小血管の機能不全の程度を判断するのに役立つ。 葉酸のみを欠乏させた飼料を与えたラットは、オキシヘモグロビン、総ヘモグロビン濃度、ヘモグロビンの酸素飽和度のベースライン値を有意に低下させた。 したがって、微小血管の異常と酸素供給量の低下は、HHcyにおける認知機能障害の潜在的なメカニズムであると考えられる

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