自己免疫性肝炎（AIH）と肝臓障害

LEMTRADAで治療した患者で報告されています（4項参照）。 LEMTRADAによる治療を受けた患者において、自己免疫性肝炎（致死的な症例及び肝移植を必要とする症例を含む）及び感染関連肝障害が報告されています（4項参照）。3). 肝機能検査は、初回治療前および最後の注入から少なくとも48カ月後まで、毎月の間隔で実施する必要があります。 自己免疫性肝炎、肝障害および関連症状のリスクについて患者に説明する必要があります。

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)

LEMTRADAで治療を受けた患者でHLH（致死例を含む）が市販後の使用中に報告されています。 LHHは、極端な全身性炎症の臨床症状によって特徴付けられる病的な免疫活性化症候群で、致命的となる可能性があります。 LHHは、発熱、肝腫大、細胞減少を特徴とする。 早期に発見し治療しなければ、高い死亡率につながります。 治療開始後、数ヶ月から4年の間に症状が出ることが報告されています。 LHHの症状や発症時期について、患者さんに説明する必要があります。 病的な免疫活性化の初期症状が現れた患者は直ちに評価し、LHHの診断を検討する必要があります。

灌流関連反応（PARs）

臨床試験において、PARsはLEMTRADA注入時または24時間以内に起きたあらゆる有害事象として定義されています。 多くは点滴中のサイトカイン放出に起因すると思われる。 MSの臨床試験においてLEMTRADAの投与を受けた患者の大多数は、LEMTRADA 12mgの投与中および/または投与後24時間までに軽度から中等度のRAPを経験しました。 RAPの発生率は、1サイクル目がそれ以降のサイクルに比べて高かった。 治療サイクルの追加を受けた患者さんを含む、利用可能なすべてのフォローアップを通じて、最も頻度の高いRAPは、頭痛、発疹、発熱、吐き気、蕁麻疹、そう痒、不眠、悪寒、潮紅、疲労、呼吸困難、味覚異常、胸部不快感、全身発疹、頻脈、徐脈、消化不良、めまい、疼痛等でした。 重篤な反応は3%の患者に認められ、頭痛、発熱、蕁麻疹、頻脈、心房細動、吐き気、胸部不快感、低血圧などでした。 灌流関連反応の臨床症状と類似したアナフィラキシーの臨床症状が現れることがありますが、より重篤な、あるいは生命を脅かす可能性のある症状になる傾向があります。 アナフィラキシーに起因する反応は、輸液関連反応とは対照的に、ほとんど報告されていません。

輸液反応の影響を改善するために患者の前処置が推奨されます（4.2項参照）。

臨床試験のほとんどの患者は、LEMTRADAの少なくとも1回の輸液前に抗ヒスタミン薬および／または解熱剤を投与されています。 前治療にもかかわらず、RAPが発生する場合があります。 レムトラーダ点滴中および点滴後少なくとも2時間までは、反応を観察することが推奨されます。 適宜、観察時間の延長（入院）を検討する。 重篤なインフュージョンリアクションが発生した場合は、直ちに点滴を中止すること。 重篤な反応またはアナフィラキシー（下記参照）を治療するためのリソースを用意してください。

LEMTRADA点滴に長期的に関連するその他の重篤な反応

市販後の使用において、稀で重篤、時には致命的、予測不可能な副作用がいくつかの器官系から報告されています。 ほとんどの症例で、発症時期はLEMTRADAの注入後1～3日以内でした。 反応は、いずれかの投与後、また2サイクル目以降に発生しています。 患者さんには、イベントの兆候や症状、発症時期について説明する必要があります。 これらの症状が発現した場合には、直ちに医師の診察を受けるよう患者に指導し、発症が遅れる可能性があることを伝える必要があります。

出血性脳卒中

報告のあった患者の中には、50歳未満で高血圧、出血障害、抗凝固剤や血小板阻害剤の併用歴がないものもありました。 一部の患者では出血前にベースラインからの血圧上昇が見られた。

虚血と心筋梗塞

報告された患者のうち数人は40歳未満で虚血性心疾患の危険因子を持たなかった。 4140>

頚脳動脈解離

LEMTRADA注入後の最初の数日間および注入後の最初の1カ月間の両方で、複数の解離を含む頚脳動脈解離が報告されています。

肺胞出血

時間的関連事象の報告例は、抗GBM病（Goodpasture症候群）に関連するものではなかった。

血小板減少

血小板減少の報告例は点滴後数日以内に発生（ITPとは対照的なもの）した。 4140>

心膜炎

急性灌流反応の一部として、あるいは遅れて発症する心膜炎、心嚢液貯留、その他の心膜事象のまれな例が報告されている。

LEMTRADA輸液に一時的に伴う重篤な反応を軽減するための輸液指示

• 輸液前の評価について。

• 心拍数及び血圧の測定を含むベースライン心電図及びバイタルの取得、
• 臨床検査（微分計を含む全血球数、血清トランスアミナーゼ、血清クレアチニン、甲状腺機能及び顕微鏡による尿検査）を実施します。

• 点滴中：

• 患者の心拍数、血圧及び一般臨床状態を継続的又は頻回（少なくとも1時間ごと）にモニターすること。

• 点滴の中止

• 重大な有害事象発生時
• 点滴に伴う重大な有害事象（虚血、出血性脳血管、頸動脈解離又は肺胞出血）の発現を示唆する臨床症状が認められる場合。

• 輸液後：

• LEMTRADA輸液後少なくとも2時間は輸液反応を観察することが推奨されています。 点滴に時間的に関連する重篤な有害事象（虚血、出血性脳卒中、頸動脈解離、肺胞出血）の発現を示唆する臨床症状を呈した患者については、症状が完全に消失するまで、注意深く観察すること。 観察時間（入院期間）は適宜延長すること。

血小板数は、最初の輸液サイクルの3日目と5日目の輸液直後、およびその後のサイクルの3日目の輸液直後に実施する必要があります。 臨床的に重要な血小板減少症は、治癒するまで経過を観察する必要があります。 4140>

感染症

2年以内のMSを対象とした対照臨床試験において、LEMTRADA 12mg投与患者の71％、インターフェロン ベータ-1a（44mcg 週3回）投与患者の53％に感染が認められ、強度は軽度から中等度が主体であった。 LEMTRADA投与群ではIFNB 1a投与群に比べ、鼻咽頭炎、尿路感染、上気道感染、副鼻腔炎、口腔ヘルペス、インフルエンザ、気管支炎などの感染症の発生頻度が高く、LEMTRADA投与群ではIFNB 1a投与群に比べ、鼻咽頭炎、尿路感染、副鼻腔炎、インフルエンザ、気管支炎などの感染症が多くみられました。 重篤な感染症は、MSを対象とした対照臨床試験において、IFNB-1aを投与された患者の1％に対し、LEMTRADAを投与された患者の2.7％で発生しています。 LEMTRADA群における重篤な感染症は、虫垂炎、胃腸炎、肺炎、帯状疱疹、歯科感染症などでした。 4140>

LEMTRADAの初回投与から6.1年（最長12年）の追跡調査期間における感染症の累積年率は、対照臨床試験で1.27であるのに対し、0.99となりました。

重篤な水痘帯状疱疹感染症（原発性水痘および水痘帯状疱疹再活性化を含む）は、臨床試験においてLEMTRADA 12mg投与患者（0.4%）ではIFNB-1a投与患者（0%）と比較してより頻繁に発生しています。 また、LEMTRADA 12mgの投与を受けた患者において、子宮頸部異形成および性器疣贅を含む子宮頸部ヒトパピローマウイルス（HPV）感染も報告されています（2%）。 4140>

サイトメガロウイルス（CMV）感染は、CMV再活性化の症例を含め、LEMTRADAによる治療を受けた患者において報告されています。 ほとんどの症例は、アレムツズマブ投与後2ヶ月以内に発症した。 4140>

LEMTRADAによる治療を受けた患者において、重症のEBV肝炎を含むEpstein-Barrウイルス（EBV）の再活性化が報告されています。

対照臨床試験でLEMTRADAおよびIFNB-1aによる治療を受けた患者において結核の症例が報告されています。 LEMTRADAによる治療を受けた患者の0.3％に、一部の播種性結核を含む活動性結核と潜在性結核が報告されており、流行地域でより頻繁に発生しています。 治療を開始する前に、すべての患者は地域の規制に従って、活動性または非活動性（「潜在性」）の結核感染の可能性を評価されるべきです。

LEMTRADAによる治療を受けた患者で、通常LEMTRADA注入月にリステリア症／リステリア髄膜炎の症例が報告されています。 感染のリスクを低減するため、LEMTRADAを投与されている患者さんは、LEMTRADA注入の2週間前、注入中、注入後少なくとも1カ月間は、生または加熱不十分な肉類、フレッシュチーズ、低温殺菌されていない乳製品の摂取を避けてください。

表面真菌感染症、特に口腔および膣カンジダ症は、MSにおける対照臨床試験においてIFNB-1a治療患者（3%）よりもLEMTRADA治療患者（12%）でより頻繁に発生しています。 ほとんどの症例は、LEMTRADAによる治療後1ヶ月目に発生しました。 肺炎の症状には、息切れ、咳、喘鳴、胸痛または胸部圧迫感、喀血が含まれます。

重度の活動性感染症の患者では、LEMTRADAによる治療の開始を治癒するまで延期することが望ましいです。 LEMTRADAの投与を受けている患者さんには、感染症の症状を医師に報告するよう指導してください。

口腔ヘルペス薬による予防は、LEMTRADAによる治療の初日から各治療サイクル後少なくとも1カ月まで開始されるべきです。 臨床試験では、患者にアシクロビル200 mg 1日2回またはその相当量を投与しました。

LEMTRADAは、免疫抑制療法または抗腫瘍療法と同時またはその後のMSの治療には使用されていません。 他の免疫調節治療と同様に、LEMTRADAの投与を検討する際には、患者の免疫系に及ぼす複合作用の可能性を考慮する必要があります。 LEMTRADAとこれらの治療法の併用は免疫抑制のリスクを高める可能性があります。

慢性または活動性の感染症を持つ患者が臨床試験から除外されているため、LEMTRADAとB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の再活性化の関連性に関するデータは得られていません。 HBVおよび/またはHCV感染のリスクが高い患者については、LEMTRADAによる治療を開始する前にスクリーニングを検討すべきです。HBVおよび/またはHCVのキャリアと判定された患者にLEMTRADAを処方する場合は注意が必要です。これらの患者は、既存の状態の結果として起こりうるウイルスの再活性化のために不可逆的な肝損傷を受けるリスクがある可能性があるためです。

進行性多巣性白質脳症（PML）

アレムツズマブによる治療後にMS患者においてPML（致死例を含む）がまれに報告されています。 アレムツズマブによる治療を受けた患者は、PMLを示唆するあらゆる徴候がないか監視する必要があります。 特に重要な危険因子は、免疫抑制療法、特にPMLを引き起こす危険性が知られている他のMS治療歴です。

MRI所見は臨床症状または徴候に先立って明らかになることがあります。 アレムツズマブによる治療の開始および再投与の前に、MRIを実施し、PMLと一致する徴候があるかどうかを評価する必要があります。 JCウイルスDNAの脳脊髄液（CSF）検査や再度の神経学的評価など、追加の評価を適宜行う必要があります。 医師は、患者が気づかないPMLを示唆する症状（認知症状、神経症状、精神症状など）に特に注意する必要があります。 また、患者さんが気づいていない症状を発見することもあるので、ご家族や介護者に治療内容を伝えるようアドバイスしてください。 アレムツズマブを服用しているMS患者で、神経症状および／またはMRI上の新たな脳病変を呈する場合には、PMLを鑑別診断として考慮する必要があります。

PMLと診断された場合、アレムツズマブによる治療を開始または再開すべきではありません。

急性無石胆嚢炎

LEMTRADAにより急性無石胆嚢炎のリスクが増加する可能性があります。 対照臨床試験において、LEMTRADAで治療したMS患者の0.2％が急性無石胆嚢炎を発症したのに対し、INFB-1aで治療した患者では0％にとどまりました。 市販後の使用において、LEMTRADAで治療した患者さんで急性無石胆嚢炎の症例が追加で報告されています。 症状発現までの時間は、LEMTRADA注入後24時間未満から2カ月間であった。 ほとんどの患者は抗生物質による保存的治療を受け、外科的介入なしに回復したが、他の患者は胆嚢摘出術を受けた。 急性無石胆嚢炎の症状としては、腹痛、腹部圧痛、発熱、吐き気、嘔吐などがあります。 急性無石胆嚢炎は、早期に診断・治療しなければ、高い罹患率と死亡率を伴う疾患です。 急性無石胆嚢炎が疑われる場合は、早期に評価・治療する必要があります。

悪性腫瘍

他の免疫調節治療と同様に、既存の悪性腫瘍および/または発症中の悪性腫瘍を有する患者に対してLEMTRADAによる治療を開始する場合は、注意が必要です。 甲状腺自己免疫自体が甲状腺悪性腫瘍の危険因子である可能性があるため、LEMTRADAが甲状腺悪性腫瘍の発症リスクの増加をもたらすかどうかは現在のところ不明です。

避妊

妊娠中および出産後のマウスでLEMTRADAの胎内移行と薬理活性の可能性が観察されました。 妊娠可能な年齢の女性は、治療中およびLEMTRADAによる治療後4カ月間は有効な避妊を行ってください（4.6項参照）。

予防接種

患者はLEMTRADAによる治療の少なくとも6週間前に地域の免疫要件を完了しておくことが推奨されます。 LEMTRADAによる治療後に免疫反応を引き起こすワクチンの能力は研究されていません。

LEMTRADAによる治療コース後のウイルスベースの生ワクチンの免疫の安全性は、MSの対照臨床試験で正式に研究されていないため、最近LEMTRADAによる治療コースを受けたMS患者には投与しないで下さい。

ワクチン接種と水痘帯状疱疹ウイルス抗体検査

他の免疫調節薬と同様に、LEMTRADAによる治療を始める前に、水痘歴のない患者や水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）のワクチンを接種していない患者はVZV抗体検査を受けてください。 抗体陰性の患者では、LEMTRADAによる治療を開始する前に、VZVに対するワクチン接種を検討する必要があります。 VZVワクチンの効果を十分に発揮させるため、LEMTRADAによる治療はワクチン接種後6週間まで延期してください。

患者をモニターするために推奨される臨床検査

自己免疫疾患の初期症状をモニターするために、LEMTRADAによる最後の治療コースから48カ月後まで定期的に臨床検査及び臨床検査を実施すること。

• 完全血球計算（完全分画）、血清トランスアミナーゼ値及び血清クレアチニン値（投与開始前及びその後1カ月間隔で実施）。
• 尿検査（投与開始前及びその後1カ月に1回）
• 甲状腺刺激ホルモン値等の甲状腺機能検査（投与開始前及びその後3カ月に1回）
• 甲状腺機能検査（投与開始前及びその後1カ月に1回）。

LEMTRADAの販売承認前の自社試験以外のアレムツズマブの使用に関する情報

LEMTRADAの登録前に以下の有害反応が確認されました。 B細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLLL）およびその他の疾患の治療におけるアレムツズマブの使用中、通常、MSの治療に推奨される用量よりも高い頻度で投与（例：30mg）されます。 これらの反応は、規模が不明な集団から自発的に報告されたものであるため、その頻度を確実に推定したり、アレムツズマブ曝露との因果関係を確立したりすることは必ずしも可能ではありません。

自己免疫疾患

アレムツズマブ投与患者において報告された自己免疫事象は、好中球減少症、溶血性貧血（致死的な症例1例を含む）、後天性血友病、抗GBM病、甲状腺疾患などです。 自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、再生不良性貧血、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎など、重篤で時に致命的な自己免疫現象が、他の疾患でアレムツズマブの投与を受けたMS未経験者において報告されています。 アレムツズマブによる治療を受けたがん患者において、クームス試験陽性が報告されています。 アレムツズマブによる治療を受けたがん患者において、致命的な輸血関連移植片対宿主病の事象が報告されています。

灌流関連反応

気管支痙攣、低酸素症、失神、肺浸潤、急性呼吸困難症候群、呼吸停止、心筋梗塞、不整脈、急性心不全、心停止などの重篤で時に致命的なRAPが、MSに使用した用量よりも高い用量と頻度でアレムツズマブによる治療を受けた非MS患者で認められます。 また、重篤なアナフィラキシーショックや血管浮腫などの過敏症も報告されています。

感染症および感染症

ウイルス、細菌、原虫および真菌による重篤で時に致命的な感染症（潜伏感染または再活性化によるものを含む）は、他の疾患に対してアレムツズマブをMSに用いられる用量より多く、より頻繁に投与された非MS患者において報告されています。

血液及びリンパ系障害

MSでない患者において重篤な出血反応が報告されています。

心疾患

他の疾患に対してアレムツズマブによる治療を受け、潜在的に心毒性を有する薬剤による治療歴のあるMS未経験者において、鬱血性心不全、心筋症、駆出率の減少が報告されています。

エプスタイン・バー・ウイルス関連リンパ増殖性障害

エプスタイン・バー・ウイルス関連リンパ増殖性障害は、企業がスポンサーとなった試験以外でも観察されています。