ニュースリリース

2020年9月28日月曜日

NIH出資の研究は、発達初期の神経回路の確立をコントロールする遺伝子を指摘しています。

『Nature Genetics』に掲載された論文で、研究者らは、治療法のない身体障害の脳性麻痺の全症例の約14％が患者の遺伝子と関連している可能性を確認し、それらの遺伝子の多くが、脳の回路が初期の発達中に配線されるのを制御していることを示唆しました。 この結論は、これまで行われた脳性まひに関する最大規模の遺伝子研究に基づいています。 この結果は、少なくとも3人の患者さんに治療法の変更を勧めることにつながり、脳性まひにおいて遺伝子が果たす役割を理解することの重要性を浮き彫りにしました。 この研究は、米国国立衛生研究所の一部である国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）から主に資金提供を受けました。

「今回の結果は、脳性まひの症例のかなりの部分がまれな遺伝子変異に関連しているという、これまでにない強い証拠となり、その結果、いくつかの重要な遺伝子経路が特定できました」と、フェニックス子供病院およびアリゾナ大学フェニックス医学部の神経遺伝学者で論文のシニア執筆者のマイケル・クルーア医学博士は語りました。 「脳性まひの患者さんとそのご家族が、この障害をよりよく理解し、医師が診断と治療を行うための明確なロードマップを提供できることを願っています」

脳性まひは、米国では約323人に1人の子どもが罹患しています。 この疾患の兆候は幼少期の早い時期に現れ、痙性、筋力低下、異常歩行など、動作や姿勢に関するさまざまな永久的障害を引き起こします。 患者様の40％近くが歩行に何らかの介助を必要とします。 さらに、多くの患者は、てんかん発作、失明、聴覚および言語障害、側湾症、および知的障害に苦しむかもしれません。

1862年にその最初の公式記述以来、科学者は、脳性まひが出生時の問題によって引き起こされるかどうか熱い議論をしてきました。 例えば、早産で生まれたり、出産時に血流や酸素の不足を経験した赤ちゃんは、この障害に悩まされる可能性が高いことが知られています。 しかし、その後、研究者の間で、脳性まひの大部分（85～90％）は先天性であると結論づけられ、脳性まひは遺伝する可能性があるとする研究結果も出ています。 しかし、2004年、脳性まひの原因とされる最初の遺伝子変異が発見されたのです。 それ以来、さらにいくつかの突然変異が確認され、実験のやり方にもよりますが、全症例の2～30％は患者のDNAのスペルミスに関連していると科学者たちは推定しています。 今回の研究で、研究者たちは、これまでの推定を裏付けるとともに、どの遺伝子が脳性まひに重要な役割を果たしているのかを明らかにしました。 この研究の結果は、ゲノム研究の進歩が、この疾患やその他の衰弱した神経疾患の背後にある原因を解明するために必要な確かな証拠を、科学者にいかに提供しているかを示しています」と、NINDSのプログラムディレクターであるJim Koenig博士（Ph.D）は語りました。 この研究は、ワシントン大学医学部セントルイス校の遺伝学助教授であるSheng Chih (Peter) Jin博士と、Kruer博士が率いる研究室のポスドクであるSara A. Lewis博士が主導しました。

研究者は、国際脳性麻痺ゲノム コンソーシアムの協力により、米国、中国、オーストラリアの250家族の遺伝子に「デノボ」または自然変異として知られるものを探し出しました。 このような稀な突然変異は、細胞が増殖や分裂を行う際に、誤ってDNAをコピーしてしまうことで起こると考えられています。 全エキソーム配列解析という高度な技術を用いて、患者の染色体に刻まれた各遺伝子の正確なコードを読み出し、両親のそれと比較しました。 1006>

研究者たちはまず、脳性麻痺患者が両親よりも潜在的に有害なデノボ変異をより多く持っていることを発見しました。 これらの変異の多くは、DNAの文字コードのわずかな変化に非常に敏感な遺伝子に集中しているようであった。 事実、彼らは症例の約11.9％が有害なde novo突然変異で説明できると推定している。 これは特に、原因不明の特発性症例に当てはまり、研究対象症例の大半（62.8％）を占めていた。

さらに約2％の症例が、劣性または弱いバージョンの遺伝子と関連しているようであった。 この結果、遺伝的問題に関連する可能性のあるケースの推定値が、以前報告された11.9%から14%に引き上げられました。

さらに、この結果は、3人の患者に対して、よりテイラーメイドの治療を推奨することに繋がりました。 今回の結果は、脳性麻痺の一部の患者に対して、これが可能であることを示唆しています」と、この研究に支援を行ったNIHの国立ヒトゲノム研究所のゲノム科学部門のプログラム・ディレクターであるクリス・ウェリントン氏は述べています。

研究者が結果をより詳しく調べたところ、8つの遺伝子に2つ以上の有害なデノボ変異があることがわかりました。 これらの遺伝子のうち、RHOB、FBXO31、DHX32、ALKと書かれた4つはCPに新たに関与しており、他の4つは以前の研究で特定されていました。

研究者は、特にRHOBとFBXO31の結果に驚きました。 この研究では2例がRHOBに同じ自然変異を有していた。 同様に、他の2例もFBXO31に同じde novo変異がありました。

「このようにランダムに起こる確率は信じられないほど低いです。 これは、これらの遺伝子が脳性まひに強く関連していることを示唆しています」と、Jin博士は述べました。

研究チームは、他の脳の発達障害の背後にある遺伝子についても調べ、今回特定された脳性まひ遺伝子の約28％が知的障害、11％がてんかん、6.3％が自閉症スペクトラム障害に関連していることを発見しました。 一方、脳性まひの遺伝子と、人生の後半に脳を攻撃する神経変性疾患であるアルツハイマー病に関わる遺伝子との間には、大きな重複は見られなかった。

「今回の結果は、脳性まひがひとつの狭い病気ではなく、神経発達の問題が重複したスペクトラムであるという考えを裏付けるものです」と博士は述べています。 ルイス。

その結果をさらに分析したところ、2つ以上のデノボ変異があった8つの遺伝子のうち6つを含め、今回見つかった遺伝子の多くは、初期の発達段階における神経回路の配線を制御していることが示唆されました。 具体的には、これらの遺伝子は、神経回路の周囲に並ぶタンパク質の足場の構築か、神経細胞が配線される際の成長や伸長のいずれかに関与することが知られています。

ショウジョウバエ（正式名称：Drosophila melanogaster）を用いた実験でも、この考えは支持されました。 そのために、研究者たちは脳性まひの患者で特定した配線遺伝子のハエ版を変異させた。 その結果、これらの遺伝子の71%に変異が生じると、歩行、旋回、バランスなどの動作に問題が生じることが判明した。 この結果は、これらの遺伝子が運動において重要な役割を担っていることを示唆している。 研究チームは、ハエゲノムのどの遺伝子にも、やみくもに変異を加えても、これらの問題が起こる確率は3％に過ぎないと推定している

「脳性まひ患者の治療法は、何十年も変わっていない。 「将来的には、この結果をどのように利用して、それを変えることができるかを探る予定です。”

これらの研究は、NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), Scott Family Foundation, Cure CP, The National Health and Medical Research Council (Australia; grant 1099163）、テニックス財団、中国国家自然科学基金（U1604165）、中国河南省重点研究プログラム（171100310200）、VINNOVA（スウェーデンイノベーション庁；2015-04780）、イェール大学医学部ジェームズ・ハドソン・ブラウン-アレクサンダー・ブラウン・コックス博士研究員、米国心臓協会（18POST34060008）。

https://www.ninds.nih.gov は、脳と神経系に関する研究を行う全米屈指の資金提供者です。 NINDSの使命は、脳と神経系に関する基本的な知識を追求し、その知識を用いて神経疾患の負担を軽減することです。

国立衛生研究所（NIH）について：NIHは国の医療研究機関であり、27の研究所とセンターがあり、米国保健社会福祉省の一部門となっています。 NIHは、基礎医学、臨床医学、トランスレーショナル医学の研究を実施・支援する主要な連邦機関であり、一般的な疾患から希少疾患まで、その原因、治療法、治癒法について研究しています。 NIHとそのプログラムの詳細については、www.nih.gov。

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