By Dr.Sanchari Sinha Dutta, Ph.D. Reviewed by Lois Zoppi, BA

Advanced Glycation End Products

AGEsの形成は、グリケーションという自然発生的な非酵素反応を伴う非常に複雑なプロセスである。 糖化は還元糖とタンパク質、脂質、核酸との反応であり、還元糖の反応性カルボニル基がタンパク質の遊離アミノ基と反応し、不安定なシッフ塩基を形成している。 このシッフ塩基がさらに転位することで、より安定なアマドリ生成物（基本的にはケトアミンやフルクトサミン）が形成される。 これらの可逆的な反応生成物は、その後、不可逆的な酸化、重合、脱水、架橋反応などを経てAGEsを生成する。 皮膚に最もよく見られるAGEsは、カルボキシメチル-リジン、カルボキシエチル-リジン、ペントシジン、メチルグリオキサールおよびグリオキサール、グルコースパン、フルクトース-リジンなどである。 AGEsの受容体は一般に表皮と真皮に発現しており、日光にさらされた部位では、日光に保護された部位に比べて発現が高いことが観察されています。

AGEs and Skin Aging

糖尿病でも老化でも皮膚にAGEsが蓄積していることが観察されています。 コラーゲンIやIVのようなターンオーバーの遅いタンパク質や、フィブロネクチンのような長寿命のタンパク質は、皮膚における糖化反応の主要な標的である。 さらに、日光にさらされた皮膚でAGEsが過剰に蓄積していることから、太陽光、特に紫外線がAGEsの形成に重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。 食品に含まれるAGEsの量は、主に調理方法によって異なる。 例えば、揚げ物は茹でたものに比べてAGEsを多く含む。 摂取したAGEsの約10～30％が体内に吸収され、皮膚の老化に関与すると考えられています。 また、AGEsは受容体と結合することにより、細胞増殖の低下、細胞の老化やアポトーシスの増加、細胞外マトリックス合成の低下、フリーラジカルや炎症性メディエーターの生成の増加などのシグナル伝達経路のカスケードを引き起こす可能性がある。 これらのプロセスはすべて、皮膚の老化につながる可能性があります。

AGEsを制御する戦略

自家蛍光はAGEsに固有の特性なので、皮膚蛍光の測定は皮膚におけるAGE沈着を検出する有効な方法となります。 皮膚蛍光は、心血管疾患、腎臓疾患、黄斑変性症、死亡率など、多くの加齢関連疾患と正の相関があることが研究により分かっています。 皮膚の老化を含む加齢性疾患にはAGEsが深く関与していることから、AGEsの体内蓄積を防ぐ、あるいは少なくとも制御するための効果的な戦略・介入方法が必要とされています。 AGE生成の阻害-親核ヒドラジンであるアミノグアニジンは、カルボニル中間体などの初期糖化生成物を封じ込めることでAGE生成を阻害することが知られている。 しかし、多くの副作用があり、進行した糖化生成物には効果がない。 また、ピリドキサミンは、糖尿病性神経障害患者を対象とした第II相臨床試験で良好な結果が得られている化合物である。 ALT-711、N-phenacylthiazolium、N-phenacyl-4, 5-dimethylthiazolium などの化合物は、AGEsによって引き起こされるタンパク質の異常な架橋を壊すことが示されている。 これらの化合物のうち、ALT-711は老化したラットの皮膚の保湿性を高めるという有望な結果を示しています。

AGEを介したシグナル伝達カスケードを阻害する

AGE駆動シグナル伝達経路を阻害するために利用されるアプローチには、siRNAによるノックダウンや低分子阻害剤によるAGE受容体のブロックがあります。

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