要旨
急性骨髄性白血病で同種移植後の若年女性で，骨髄の再発はなく末梢神経に沿って多発する再発性クロロマを発症し，すべて放射線療法で治療した症例を報告する． この患者は，移植後の最初のクロロマの発生から約 4 年が経過し，現在では無病息災である． 本症例は、孤立した末梢神経系への浸潤、まれな移植後の発生、および複数の髄外再発にもかかわらず骨髄再発のない緩慢な経過という点でユニークである
1. はじめに
クロロマ（顆粒球性肉腫または骨髄性肉腫としても知られている）は、未熟な顆粒球細胞からなるまれな髄外腫瘍である。 1811年に初めて報告され、その緑色から1853年にKingによって “chloroma “という造語が作られた。 その後、1893年に白血病との関係が確立された。
クロロマは急性骨髄性白血病（AML）患者の2.5～9.1％に報告され、白血病の発症に付随して、または続いて、まれに先行して発生する 。 白血病の髄外再発の存在は、しばしば予後不良と関連する 。 クロロマの臨床症状は、そのさまざまな発生部位を考えると多様である。 クロロマの孤立性末梢神経への浸潤は極めてまれで、大部分の症例でより広範な再発に先行する限られた報告でのみ記録されている。 症例報告
2004年6月に、21歳の白人女性が発熱、あざ、息切れ、倦怠感を訴えて受診した。 検査所見では白血球数21,700/μL，循環芽球数47％であった。 骨髄診断の結果、9q欠失を伴うAMLと診断された。 腰椎穿刺により脳脊髄液への浸潤は否定された。 シタラビン（Ara-C）200mg/m2を7日間持続点滴し、イダルビシン12mg/m2を3日間連日投与した。 14日目の骨髄検査で白血病残存が判明し，3週間後の骨髄検査では陰性であった． その後、高用量Ara-Cを4サイクル投与する地固め療法が行われた。
化学療法を受けている間、患者は左肩に痛みを生じ、それが肘から左腕の尺側2指に放散し、それらの指にしびれを生じました。 痛みは進行し，筋電図検査などを行った結果，尺側神経障害と診断された。 親指に軽いしびれが出現したため，尺骨神経移行術と手根管開放術を施行した． しかし，症状は進行し，左足趾の背屈障害，右足ふくらはぎのしびれ，右足親指と人差し指のしびれ・脱力が出現した． 最初の診断から10ヶ月後、疲労を伴うため骨髄検査を再度行ったところ、再発したAMLと一致した。 腕神経叢と腰椎の磁気共鳴画像（MRI）により，推定クロロマによる両腕神経叢の病変と，左右の腰仙神経叢への白血病浸潤が明らかになった
患者はミトコサントロンとエトポシドによる治療を開始した． 骨髄検査は陰性で、腕神経叢と腰椎のMRIを繰り返し撮影し、白血病の病変が消失していることを確認した。 治療後のクロロマサイトの生検は行われなかったが、利用可能な画像、臨床的改善、および骨髄吸引の結果に基づき、患者は治療に対して完全奏効を達成したと思われた。 この患者は、非血縁ドナー適合の同種骨髄移植を受けた。 治療法は、全身照射（TBI）1375cGy、11分割、1日3回、左腕神経叢へのコンソリデーションブースト600cGy、1日4分割、であった。 顕微鏡的な残存病変が否定できないため、ブーストを追加した。 移植片対宿主病（GVHD）の予防にはタクロリムスとメトトレキサートが使用された。
移植後の骨髄吸引では、完全なドナーキメリズムと正常な核型を伴う細胞遺伝学的寛解が確認された。 患者は中枢神経系（CNS）予防としてAra-C（70 mg）髄腔内投与を毎月5回完了した。 すべてのCSFサンプルの細胞病理学的検査で悪性腫瘍は陰性であった。 移植後の経過は、肝真菌感染症、上部消化管と肝臓を侵すGVHD、腎不全により複雑化し、非常にゆっくりではあったが身体的に目覚ましい回復を見せ、最終的にはトライアスロンのトレーニングも行えるようになった。 タクロリムスとプレドニゾンを含む免疫抑制剤を投与中に、患者は右胸に白血病を発症し、免疫抑制剤の漸減により完全に治癒しました。 皮膚生検時の骨髄評価では核型は正常であり、分子病理診断ではすべてドナーであった。
移植後約1年、患者は左上肢に触知可能な腫瘤を伴う進行性の左手内在性脱力を発症した。 MRI検査では筋皮神経の走行に沿った上腕二頭筋のクロローマと一致した。 腫瘤の細針吸引は白血病の浸潤と一致し，末梢神経生検時のCSF分析と骨髄吸引は白血病の浸潤を否定し，DNAプライマーによる多型分析でドナーの完全生着を証明した． 患者は腫瘤に対して3000cGyを15分割する放射線療法を受け、治療終了までに病変は完全に臨床的に消失した。
最後の放射線治療終了から7カ月後，新たに右腕と下肢の痛みを発症した。 MRIを含む検査で、右肘付近（尺骨神経）、右三角筋上部（腋窩神経）、右腰部（腰神経叢）に3つのクロローマと推定される病変が確認された。 右腰部病変の生検はクロローマと一致した（図1）。CSF分析および骨髄生検は陰性で，多型分析では宿主細胞は検出されなかった。 患者は3回目の放射線治療を右肘，右三角筋領域，右腸骨傍腫瘤にそれぞれ2400cGy，12分割で受けた。 すべての部位で臨床的およびX線学的効果が認められた（図1）。 治療終了3カ月後，左足第1趾と第2趾に新たな疼痛が出現した。 画像診断の結果、左腓骨神経クロロマと判明し、12分割で2400cGyを照射した。
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患者は免疫抑制剤を完全に漸減し、14カ月後に左前腕に新たな腫瘤を触知し、生検を受け白血病浸潤と一致するまで、それ以上の治療で良好な経過をたどっていた。 骨髄検査ではドナーキメリズムが確認され、髄液の浸潤もなく、全身性疾患は認められませんでした。 患者は神経学的に無症状であったが，神経学的検査で正中神経病変が確認された． 左前腕に2400cGyを12回分割照射し、臨床的な治癒が得られた。 この患者は何度も再発し、放射線治療を受けたが、トライアスロンやロードレースに参加し続け、良好な体調を維持している。
数ヶ月前にCD3+細胞/kgの低用量ドナーリンパ球輸液を受けたにもかかわらず、患者は最後の放射線治療から約1年後に大腿骨分布に沿って右下肢の筋力低下を発症した。 MRI，コンピュータ断層撮影（CT），ポジトロン断層撮影（PET）の結果，右鼠径管に進展した右大腿神経クロロマと一致した（図2）。 この患者には，先行照射野（右大腿骨クロロマ）との重複を避けるため，コーンダウンで2400cGyを12分割で再投与した。 治療期間中，臨床的な改善は認められ，関連する治療毒性は認められなかった。 治療1ヵ月後の再MRIで完全な消失が確認された。
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最後の放射線治療のコースが終了して以来、彼女はそれ以上の治療を受けておらず、クロロマや白血病の再発の証拠も示していない。患者はトライアスロンのトレーニングを再開する予定である。
3 Discussion
皮膚、軟部組織、骨、骨膜、およびリンパ節がクロロ腫の最も一般的な発生部位である。 中枢神経系（CNS）の関与はまれであるが、多くの症例報告で記述されている。 対照的に、硬膜外またはレプト髄膜への浸潤を伴わない単独の末梢神経系（PNS）浸潤は極めてまれである。 文献を広範に検討した結果、このような症例は4例のみであった。 そのうちの3例では、患者の白血病がその後短期間のうちに髄液または骨髄で再発し、死亡した。4例目の剖検では、目に白血病細胞が認められたが、髄液または骨髄には全く認められなかった。
同種移植後に発生するクロロマの発生率は、移植を受けた患者の0.2-1.3%で、全体的に生存率が低いことが報告されている。 興味深いことに、これら2つのレトロスペクティブシリーズでは、クロロマの大部分（48％）がCNS構造および卵巣に発生し、白血病細胞が化学放射線療法による治療を生き延びた聖域でクロロマが発生する可能性を示唆している。 同種移植後のクロロマの管理は議論のあるところである。 2回目の移植による積極的な治療が選択肢の1つである；しかしながら、その有効性および安全性は確立されていない。 ドナーリンパ球の注入もまた、少数の症例において臨床的に有望視され試みられている。 放射線による局所療法は、緩和のために利用されている。
今回の症例では、移植前後で末梢神経が侵されていることから、末梢神経がサンクチュアリとして機能していることが示唆された。 中枢神経系や精巣に存在する白血病細胞は、固有の障壁があるため、全身的な治療から逃れることが知られている。 血液-神経関門の存在は、急性白血病の再発が、末梢神経に留まった白血病細胞から始まることを説明できるかもしれない。 しかし、血液-神経関門を回避する方法は存在しない。
移植後のクロロマは、従来、全身性疾患の再発の最初の症状とみなされてきた。 しかし、同種移植後に骨髄に病変を伴わない白血病のまれな単発の髄外再発が報告されている。 この患者の場合、髄外部位への選択的な浸潤は、移植片対白血病（GVL）がPNSと比較して骨髄に有利に作用したことに起因すると思われる。 この結果、放射線治療のみで素晴らしい病勢コントロールが可能となった。 この患者の異常に長い生存期間、緩慢な経過、およびクロロマを繰り返したにもかかわらず骨髄の再発がないことは、移植後のまれなケースとして以前に報告されている 。
クロロマの発生頻度は稀で、しばしば誤診され、部位も様々であるため、臨床経験は限られており、それゆえ治療ガイドラインのコンセンサスが得られていない。 管理における放射線の役割は、低線量で優れた病勢コントロールと症状緩和が得られたため、一般的に緩和的であった。 少なくとも3000cGyの使用を支持する古い研究とは対照的に、この症例や他の症例に対する我々の経験では、2400cGyが適切であることが示唆されている 。 さらに、TBIと複数の低線量放射線を受けたにもかかわらず、この患者の治療関連毒性は最小限であり、この症例では慎重に計画した再照射が安全であることが示唆された。 すべての再照射症例は慎重な精査が必要であるため、同様の症例にこの種のレジメンが適用できるかどうかは、ケースバイケースで検討する必要がある。 クロロマの大部分は全身療法を保証する全身性再発に至るが、同種移植の改善が進むにつれて、孤立した低悪性度髄外再発は少数派になりつつある。 このような孤立した再発には放射線療法が有効である。
結論として、我々は、末梢神経が白血病細胞の聖域として機能し、クロロマの起源となり得るという証拠を提供することにより、この症例がクロロマの限られた理解に対して重要な貢献であると信じている。 これは、クロロマイは常に全身性の再発に先行するという信念を覆し、緩和を超えたクロロマイ管理における放射線療法の発展的な役割を示唆している。 さらに、最適な管理を決定するために、クロロマのより包括的な研究が正当化される。
Conflict of Interests
著者は免責事項や利益相反はない。