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要旨

肝水腫は比較的まれな肝硬変の合併症であり、一般に予後不良の予兆がある。 ここでは、現在の文献に基づき、肝水腫の病態、評価、管理について概説する。 一般に、治療は症状の緩和と呼吸困難の予防に重点を置く。 肝水腫の唯一の確実な管理方法は肝移植であり、したがって、肝水腫と診断されたすべての患者は、移植の候補としてさらなる評価を受ける必要がある。

キーワード

肝水腫、肝硬変、肝移植

イントロダクション

肝水腫とは、肝硬変および門脈圧亢進を示す患者の胸腔内への大量の液体蓄積（通常500mL以上）のことを言う。 胸水貯留の原発性心肺および悪性腫瘍の病因を除外することが一般に必要である。 肝水腫の推定有病率は、肝硬変の患者では5～12％である。 側方性に関しては、古典的には孤立性の右側胸水と考えられており、約85％の症例にみられるが、左側胸水（13％）または両側胸水（2％）であることもある … さらに、肝硬変で重度の腹水がある患者に最もよくみられるが、軽度の腹水がある患者でも肝水腫が発生するという報告がある

肝硬変患者では、腹腔の固有の容量により、大量の腹水に対して一般的に耐性があることがよく観察される

。 しかし、胸腔内の液体が少量であっても、胸腔の制限的な性質により、安静時呼吸困難、低酸素血症、胸膜痛、咳などの呼吸器症状を引き起こす可能性がある。 (a)低アルブミン血症による血漿のオンコスティック圧の低下、(b)奇静脈系の静脈圧の上昇、(c)横隔膜リンパ路を介した腹腔液の横断移動などいくつかの推測されるメカニズムが提唱されてきた … しかし、これらのメカニズムはいずれも肝水腫が右側優位であることを説明するものではない。 さらに、上記の過程は肝硬変患者によく見られるものであり、ほとんどの肝硬変患者に必ず肝水腫が存在することを示唆するものである。 肝水腫の最も広く受け入れられているメカニズムは、横隔膜の腱部分に存在する数センチ以下の小さな横隔膜の欠損である。 腹腔内圧の上昇（腹水、くしゃみ、咳など）により、腹膜の一部が横隔膜の筋繊維の隙間から胸膜腔に逸脱する。 これらのヘルニアは、胸膜腹膜出血と呼ばれ、破裂することがあり、その結果生じた欠損が胸膜腔と腹膜腔の連絡通路となり、そこを体液が直接通過することができるようになる。

このメカニズムは、剖検、胸腔鏡ビデオ、および腹膜シンチグラフィーによる研究によって裏付けられており、放射性標識トレーサーが腹腔内注射から胸水へと急速に移動することが示されている（トレーサーは腹膜に吸収されないため、胸水蓄積の唯一のメカニズムは解剖学的欠陥を通じた直接移動である） 。 2つの腔の間の液体が直接移動することは、胸腔穿刺後に肝水腫が急速に再貯留する傾向があることの説明となる。 さらにこのメカニズムは、右横隔膜の発育不全の可能性が高いこと、肝臓が右横隔膜に直接付着していること、欠損から液体が直接漏れることを考えると、肝水胸が右側優位であることの説明になる。

さらに腹膜シンチグラムの研究が示唆しているように、液体の移動は一方向である。 呼吸周期の吸気相における胸腔内圧の低下と腹腔内圧の上昇は、腹膜から胸膜腔への液体の移動と、この腔への液体の捕捉を促進する。

評価

肝水腫の評価は、胸水の確認と、同様の所見をもたらす他の病因の除外を中心に行われる。 このアルゴリズムにおける典型的な最初のステップは、胸水の存在を確認することができる胸部X線写真である。 肝水腫は右胸郭に浸潤する傾向があるが、左側または両側の胸水があっても、この診断を除外しない。 胸水貯留の他の原因を除外するために、胸部X線写真に続いて胸腔穿刺や他の画像診断が行われる

胸腔穿刺

胸水を採取した後、胸水の病因をさらに明確にするために多くの診断検査が行われることがある。 これらの検査には、細胞数および鑑別、グラム染色、培養、蛋白、アルブミン、乳酸脱水素酵素、グルコース、ビリルビン濃度、pHが含まれる。 肝水腫の場合、分析は非細胞性胸水、正常なグルコース、およびpH > 7.4を示すことがある（表1）。 他の診断が疑われる場合、トリグリセリドレベル、アミラーゼ濃度、アデノシンデアミナーゼ、および細胞診を含むがこれらに限定されない、さらなる診断的研究が胸水に対して行われるかもしれない。5 g/dL

胸水／血清総蛋白比 <0.5

胸水／血清乳酸脱水素酵素比 <0.5

胸水／血清乳酸脱水素酵素比 <0.5

胸水／血清総蛋白比<0.6

Serum-to-Pleural fluid albumin gradient >1.1 g/dL

Pleural fluid/serum bilirubin ratio <0.6

pH 7.40 – 7.55

表1. 肝水腫の胸水の特徴

画像診断

肝水腫が疑われる場合、CTスキャンは主に縦隔、肺実質、胸膜内の病変を除外するために使用される。 悪性腫瘍が懸念され、胸水細胞診で非診断となった場合は、胸腔鏡検査と胸膜生検が適応となることもある。 肝水腫が疑われるすべての患者において、胸水の原因が心臓にあるかどうかを評価するために、心エコー図を完了させるべきである。

肝水腫の診断がはっきりしない場合、99mTc-硫黄コロイドまたは99mTc-ヒト血清アルブミンを腹腔内に注入したシンチグラフィー検査が有用であろう。 これらの放射性同位元素は腹膜腔から胸膜腔へと一方向に移動する。

肝水腫の診断が確立した後、肝構造の評価、門脈と肝静脈の開存性の確認、腹水の確認のために、ドップラー検査を伴う腹部超音波検査を実施する必要がある。 腹水がある場合は、腹腔穿刺を行うべきである。

管理

肝水腫の管理の柱は、門脈圧亢進性腹水の場合と同様であり、ナトリウム制限と利尿剤治療から開始する。

ナトリウム管理

肝硬変における体液蓄積は、肝構造の歪みによる門脈圧亢進や神経ホルモンによる脾動脈血管拡張などのいくつかの交絡過程の結果として生じる。 これらのプロセスは有効循環量の減少につながり、腎のナトリウム親和性を高めるシステムの反射的活性化につながる。 体液貯留は、大部分がこの腎ナトリウム貯留の増加によってもたらされているが、これは負のナトリウムバランスを維持することによって打ち消すことができる。 4233>

患者には、ナトリウムの摂取量を1日あたり88mmol（2000mg）に制限することが勧められているが、これは通常、十分に耐容性がある。 自然排泄が十分に行われる患者のごく一部は食事によるナトリウム制限のみで管理できるが、残りの患者は利尿剤治療を必要とする。 さらに、ほとんどの患者はナトリウム摂取を自由にできるように、何らかの利尿剤治療を選択する。 利尿剤治療は通常、フロセミド40mg/日、スピロノラクトン100mg/日で開始し、十分な臨床効果が得られるまで100mgと40mgの比率を維持しながら、3～5日ごとに倍量にするなど段階的に増量する … 最大限の利尿剤治療（フロセミド160mg/日、スピロノラクトン400mg/日）に反応しない場合は難治性水胸と呼ばれ、以下に示すように管理されます。 さらに、利尿薬治療は、腎不全、電解質異常、肝性脳症の発症により制限される。

胸腔穿刺

大量の胸水（>1.5L）の多くは、治療的胸腔穿刺が有効であろう。 再膨張、肺水腫、低血圧のリスクが報告されていることから、これは慎重に行うべきであり、2L以上の液体を抜いてはならない。 患者が報告した症状の大幅かつ迅速な軽減にもかかわらず、利尿剤による治療の継続が推奨される。 十分なナトリウム利尿作用がある一部の患者群では、この管理だけで十分である。 しかし、著しいナトリウム貯留（尿中ナトリウム<10mmol/日）の患者では、症状の緩和を継続するために2～3週間ごとに胸腔穿刺を繰り返すことが必要であろう。 この患者集団では、胸腔穿刺の繰り返しはQOLを損なう可能性があり、潜在的な合併症と関連している。そのため、胸膜留置カテーテル（IPC）の設置はしばしば疑問視されている。

IPCを自由に使うことを支持する人もいるが、IPC関連の合併症のリスクを考えると、最大の内科療法に失敗したケースで使うことを勧める人もいる 。 これらの合併症には、胸膜感染、体液貯留、ドレーン部位感染、急性腎不全、閉塞、ドレーン自体の機械的故障などが含まれるが、これらに限定されるものではない。 肝水腫の場合、経頸静脈的肝内シャント(TIPS)が不可能な場合、または肝移植への橋渡しとして、この緩和措置が検討されることがある。

Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS)

いくつかの研究で、難治性の肝水腫の管理、主に治癒を目指す肝移植の橋渡しとしてTIPS設置が有益であると示されている。 TIPSは、門脈と肝静脈の間にバイパス路を形成し、門脈の減圧を行うため、上記のような保存的措置とは対照的に、肝水腫の根本的な原因に対処するものである。 さらに、利尿剤の使用や大量胸腔穿刺の繰り返しを制限するような全身血行動態や腎機能への悪影響は、TIPSでは見られない。 それどころか、TIPSは腎血流、尿中ナトリウム、クレアチニン排泄の改善につながる。 小規模試験の集積では、60-70%の患者に良好な臨床効果が確認されている。 小規模の研究では、TIPSによる難治性水腫の1年生存率は40～60％であり、別の研究では5年生存率は15％であることが示されている。 生存率の予後因子には、年齢、TIPS前のMELDスコア、クレアチニンクリアランスが含まれていた。 生存した患者にはChild-Pughスコアと腎機能の改善がみられた。 TIPSの最も頻度の高い合併症は、本来肝臓で浄化される毒性代謝物が全身循環に直接移行することによるポートアイランド脳症、手技の合併症、シャント血栓症や狭窄である。

その他の選択肢

代替療法に反応しない、あるいは耐性のない患者には、化学的胸膜癒着術が考えられるが、しばしば失敗し、水腫胸が再発することになる。 他の選択肢としては、横隔膜欠損の胸腔鏡修復がある。 結局のところ、これらの治療法は肝水腫症に起因する症状を管理するための一時的な手段であり、最終的な管理は肝移植のみである。 このため、肝水腫を有するすべての患者は、肝移植候補の評価を受けるべきである。

結論

肝水腫は、腹水、肝性脳症、食道静脈瘤と同様に、末期肝機能障害の合併症である。 このコホートでは、肝水腫を有する患者は、MELDモデルによる予測だけでは予後不良である。 これは、この現象に関するさらなる研究の重要性を浮き彫りにしている。 4233>

略語

Model for End Stage Liver Disease (MELD), Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS), Indwelling Pleural Catheter (IPC)。

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