突破痛（BTP）は、慢性持続性疼痛の管理中にオピオイドで治療を受けている多くの患者が経験するものである。 前回の記事で述べたように，BTPにはEOD（end-of-dose）失敗，IP（incident, predictable），IUP（incident, unpredictable），IS（idiopathic/spontaneous）の4種類があることが知られている。 このレビューでは、異なるタイプのBTPの管理に利用できる薬理学的介入について概説する。
オピオイドは、がんおよびがん以外の原因による慢性疼痛の管理にしばしば処方される。 慢性疼痛の持続的なベースライン成分のコントロールに処方される長時間作用型オピオイドは、作用の発現が遅く、投与期間中の血中濃度が安定するピークとバレーの少ない薬物動態プロファイルが特徴である1。 このクラスのオピオイドには、経皮吸収型フェンタニル、メタドン、モルヒネ徐放型（CR）、徐放型、徐放型（ER）、オキシコドンCR、トラマドールER、オキシモルフォンERが含まれます。
コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、オキシモルフォンなどの短時間作用型オピオイドは、作用発現が長時間作用型オピオイドより早いため、一般に急性疼痛の治療に推奨される。 このクラスのオピオイドは、BTPの最大強度までの中央値が約10分であるのに対し、効果の発現が30分以上かかることがあるため、BTPの治療には有用性が限られる。
BTPの治療には、短時間作用型の即効性オピオイドが利用できる。 BTPの制御戦略を決定する前に、慢性疼痛の持続的な要素を制御するために利用されているオピオイド療法が適切であるかどうかを検討することが重要である。 一般に，BTPの頻発は，おそらく持続性疼痛に対する治療が不十分であることを示している。 BTPが1日に4回以上起こるようであれば、痛みの原因や慢性疼痛の管理方法の再評価が必要である3。 短時間作用型の即効性オピオイドが主な治療法であるが、非薬物療法による補完的な介入もしばしば有用である。 4,5
患者’が特定の薬物を受け入れるかどうかに影響することが示されているもう一つの考慮事項は、投与経路である。 慢性癌関連痛の患者100人を対象とした研究では、参加者に軽度から中等度、重度のBTPをコントロールするための9つの投与経路（経口、直腸、鼻、舌下、経粘膜、吸入、皮下、筋肉内、静脈内注射）の受容性に関するアンケートに回答してもらった。 また，各経路における許容できない理由や各患者’の経験も収集した。 その結果，経口薬は最も受け入れられやすいが，経口薬の効果発現までの時間が比較的長いことが受け入れられなかった主な理由であることが示唆された。 直腸投与は最も受け入れられにくい経路であった。 注射を比較した場合、筋肉内や静脈内よりも皮下が好まれる。 一般に、患者が特定の経路を使用した経験が少ない場合、受容性は低く評価される。これは、経鼻、経粘膜、吸入などの新しい投与経路の場合によく見られる6
BTPの治療選択肢
患者が主にオピオイド投与期間の終了時にBTPエピソードの発生を常に報告している場合、EOD障害を疑う必要がある。 このBTPのサブタイプでは、慢性疼痛のベースライン成分に対して処方されたオピオイドの循環レベルは、もはや十分な鎮痛を得るには不十分である。 以下の疼痛管理アルゴリズムにより、BTPに特異的な薬剤を追加する必要なく、緩和を得ることができる。 (1) 現在使用している長時間作用型オピオイドを増量する。(2) この増量で許容できない副作用が生じた場合、低用量を使用し（増量分を分割して）、投与頻度を増やす。 (3) EOD BTPが特定の投与期間（例えば、朝の投与）の終了間際に発生している場合、非対称投与が有効な場合がある—この例では、朝と夕方に高用量を投与する； (4) 患者を別の長時間作用型オピオイドに切り替え、BTP発生率を監視する。3
IP BTPは、肉体労働やストレスの多い状況など、特定の活動に関連したエピソードが特徴的である。 患者はこのサブタイプのBTPの発症を予測できることが多く、疼痛の発現が十分に遅い場合（～30分）、発作前に短時間作用型オピオイドを投与することで発作の予防が可能である3
IUP BTPまたはIS BTPを経験している患者は、発作の発症を予測できないため前処置は行えない。 これらのBTPの治療には問題があり、非常に速い作用発現の薬剤が必要です—短時間作用型オピオイドでさえ、作用発現が15～20分で起こり、30～45分でピークに達し7、3～6時間持続するのに対し、BTPは通常30～60分なので、ここでは不向きです8。 即時型オピオイドの作用時間はBTPエピソードに最も近似しているため、IUP型およびIS型BTPの制御に選択される薬剤となっています2,9,10。 米国食品医薬品局（FDA）が承認した速効性オピオイドは、親油性が高く頬粘膜と血液脳関門を速やかに通過するフェンタニルを使用していること、半減期が短くBTPの時間経過と一致していること、経口投与が可能なことなどの利点を有しています。
表
BTPの治療に現在FDAが承認している2つの短時間作用型オピオイドは、クエン酸フェンタニル（OTFC）とフェンタニルブカル錠（FBT）である。 これらの薬剤はいずれも、もともと、がん関連疼痛の管理のためにすでにオピオイドを使用している患者におけるBTPの制御を目的として研究されたものである。 さらに、がん以外の原因で慢性持続性疼痛に苦しんでいるオピオイド治療患者における研究と臨床経験により、この患者集団におけるBTPの治療にも有用であることが確認された。 これらの薬剤の一般的な特性は、.11-15
OTFC は、クエン酸フェンタニルを甘くしたロゼンジに埋め込んだ製剤で、口の中で溶かして舌下および頬粘膜から投与の一部を行う棒状のものである。 OTFCの無作為化二重盲検用量設定試験は、肺がんや前立腺がんなど、さまざまながんに伴う持続的な痛みに対して経皮的フェンタニル治療を受けている成人患者62名を対象に実施されました。 16
1日に1回以上BTPを起こすがん関連痛の患者92人を対象とした2回目の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、痛みの強さのスコアと全体の痛みの緩和の変化で測定すると、OTFCはプラセボに対して有意に優れていた。 134名のがん患者を対象とした無作為化二重盲検クロスオーバー試験で硫酸モルヒネ即時放出型と比較したところ、OTFCはBTPの管理において、痛みの強さの違い、痛みの緩和、服薬に関するグローバルパフォーマンススコアで優れた効果を示しました10。
がん患者のBTPに対するOTFCの3つの試験データ（N = 188）の最近の分析では、OTFCの用量は各患者’のBTPに対する反応に従って個別化されるべきで、この滴定戦略は痛みの持続成分の治療で処方される薬剤のものとは別に使用すべきと示唆されています17。 FBTは、錠剤の溶解と膜透過速度を増加させる発泡性反応を用いて、頬粘膜からのフェンタニルの吸収を促進するように設計されています。 OTFCと比較すると、FBTではフェンタニルが経粘膜的に吸収される割合が高く（48％ vs 22％）、血漿中濃度が最大になるまでの時間はOTFCの約半分です。
オピオイド治療を受けたがん患者123名を対象とした無作為化プラセボ対照試験では、すべての時点でFBTがプラセボより痛みの強さの違い、痛みの緩和、薬のグローバル性能が顕著でした(※2)。
がん関連BTP患者におけるFBTの1年間の非盲検安全性試験において、3ヶ月間の中間解析が行われました。 この試験では、持続性疼痛のコントロールのためにモルヒネによる治療を受けている患者158人が、少なくとも1回、FBTを投与されました。 主な有害事象は、吐き気、嘔吐、めまい、疲労、頭痛など、オピオイドに典型的なものであり、肺炎や脱水などの重篤な有害事象は、がん患者集団において予想されるものでした。 潰瘍、紅斑、痛みなどの口腔粘膜のAEにより2名が中止となり、鎮静が中止理由として1名から報告された。 19
オピオイド治療を受けている非癌性慢性疼痛患者のBTPに対するFBTの有効性について，2つの無作為化プラセボ対照試験で検討された。 1つの試験では、様々な病因の慢性神経障害性疼痛、特に糖尿病性末梢神経障害、外傷性損傷、複合性局所疼痛症候群に苦しむ102名の患者が参加した。 FBTの有効量は、試験の非盲検漸増段階で80名の患者に確認され、79名が二重盲検化段階に移行しました。 主要評価項目は、投与後60分間の疼痛強度差の平均値（SPID60）で、FBTを投与された患者はプラセボ群と比較して有意に大きかった（9.63 vs 5.73; P <.001 ）。 痛みの強さは投与後10分という早い段階で有意差が記録された（0.74 vs 0.43; P <.05）。 11
FBT は、慢性腰痛患者 105 名を対象に、非盲検漸増試験で 84 名、二重盲検試験で 77 名に有効量を確認しました。 SPID60スコアは、プラセボと比較してFBT投与患者で統計的に有意に高く（P <.0001） 、疼痛強度と疼痛緩和はそれぞれ10分と15分から有意差が認められました。 12
94名の様々な病因の慢性疼痛患者を対象としたFBTの進行中の試験の4ヶ月間の中間解析では、FBTは安全で忍容性が高いことが判明した。 FBTとOTFCは、慢性疼痛で既に処方されたオピオイドを服用しており、オピオイドへの忍容性が確認された患者のみへの使用が承認されていることに留意することが重要である。 13,21 これらの要因を考慮しない場合、重篤な副作用または死亡に至る可能性があります。
BTPの治験薬治療
多くの治験用オピオイドおよび非オピオイド系薬剤が、BTP治療のために様々な開発段階にあります。 非オピオイド系では、Midazolam22、ケタミンの自己投与型経鼻製剤23、自己投与型亜酸化窒素24などがある。
また、経口メタドン25、舌下ブプレノルフィン26、経鼻フェンタニル、27、28モルヒネ、29、30およびスフェンタニル31、舌下スフェンタニル32、33およびメタドン34、皮下35および静脈内モルヒネ36など様々な投与経路の新しいタイプのオピオイドがBTPに対して研究中である。 さらに、溶解可能なポリマーディスクとして経口投与用に製剤化されたBEMAフェンタニルも調査中です37。
オピオイド乱用のリスクの特定とモニタリング
慢性疼痛に対してオピオイドで治療中の患者がよく患うBTPに対して有効な治療法が利用可能です。 FBTやOTFCといった短時間作用型の即時放出型オピオイドは、適切な非薬理学的介入とともに、ある種のBTPに対する治療の重要な要素である。 オピオイドの使用と同様に、乱用を監視し、そのような行動を是正するための適切な手段を講じることが重要である
Authorship Affiliation: フロリダ州マイアミ大学ミラー医学部精神科教授、神経外科および麻酔科非常勤教授。
著者情報：著者は、この論文の主題と利害の対立をもたらすいかなる団体とも関係または金銭的利害がないことを報告している。
著者情報：コンセプトとデザイン、データの取得、原稿の下書き。 David A. Fishbain, MD, Professor of Psychiatry and Adjunct Professor of Neurological Surgery and Anesthesiology, Miller School of Medicine at the University of Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136.まで。 電子メール [email protected].
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