OHSSの病理。 ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）は顆粒膜ルテイン細胞を多く刺激し、血管内皮増殖因子（VEGF）のmRNA産生を増加させる（図1A）。hCGに反応して顆粒膜ルテイン細胞と内皮細胞のVEGF receptor-2 (VEGFR-2) mRNA産生も増加している。 顆粒膜-ルテイン細胞から多量のVEGFが産生・放出され、内皮細胞膜上のVEGFR-2に結合する。 下流のシグナル伝達は血管の透過性を増大させる（図1B）。 Soares et al .

から引用OHSSの臨床症状は、第三腔への液体のシフトの程度および血管内容量の枯渇に起因する結果としての血液濃縮を反映する。 症状は、卵巣の肥大のみ、あるいはそれに伴う腹部への体液移動による軽度の腹部膨満から、腎臓、心臓、脳などの臓器の血液濃縮と灌流低下による腎不全、死亡に至るまで多岐にわたる（表1） 。 実際、OHSSの重症度が上がると、影響を受ける臓器の数も増えます。

OHSS には、hCG源に基づいて「初期」または「後期」がある。 早期OHSSは、卵子の成熟を誘導するために外因性hCGを投与した後、COSの黄体期に発生する。 後期OHSSは、ARTにより妊娠した場合に発生し、受胎後の内因性hCGレベルの上昇の結果である。 ほとんどの場合、OHSSは自己限定的であり、数日以内に自然に消失する。 しかし、OHSSは持続することがあり、特に妊娠による後期OHSSが多い。

OHSSの危険因子/バイオマーカー

いくつかのOHSSの一次および二次危険因子が確認されている（表2）。 しかし，反応亢進/OHSSを予測するための感度および特異度はまちまちである。 それにもかかわらず、リスクの指標として、これらの危険因子/バイオマーカーは、個別のCOS（iCOS）が必要な患者の同定に役立つ。

OHSSの発症には、確立された多くの主要危険因子がある。 若い年齢、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）-超音波検査と黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の比率によって特徴づけられる-、ゴナドトロピンに対する反応の上昇の既往歴、すなわち。また、ゴナドトロピンに対する反応性が高かったこと、すなわち、過去に反応亢進/OHSS を経験したことがあること。 低体重／肥満度（BMI）が OHSS の発症に及ぼす影響を調査した研究では、矛盾する結果が報告されています . 従って、体重/BMI は現在のところ OHSS のリスク増加の有用なマーカーではないようです。 免疫学的感受性、すなわち、過敏症やアレルギーもまた、OHHSの予測因子であるかもしれません。 ある前向きコホート研究において、重症のOHSSを発症した患者（n = 18/428）には、アレルギーの有病率が高かった（56 % 対対照群 21 %）。 OHSSとアレルギーの関連はもっともですが、OHSS時の卵巣の病態生理的変化は過剰な炎症反応に似ているため、OHSS発症に対するアレルギーの影響については、さらなる研究が必要です

研究により、COSに対する患者の反応を予測しOHSSリスクを決定する可能性もある追加のホルモンバイオマーカーが明らかになりました。 周期のごく初期の卵胞期には、多数の前帯状卵胞（大きさ2～10 mm）が存在し、その外観は卵母細胞に隣接する液体で満たされた空洞（アントラム）の形成によって特徴づけられるため、経膣超音波検査で容易に検出されます。 周期の初めの小さな前駆卵胞の数は、年齢と関係があり、卵巣予備能を反映していると思われます . Kweeらの研究では、前駆卵胞数（AFC）>14は、卵巣過剰反応を正に予測する最高の感度（82 %）および特異性（89 %）を有していた。

COS前の基礎抗ミューラーホルモン（AMH）レベルもまた、OHSSの予測因子として示されている . 大規模コホートにおける最近の2つの前向き無作為化比較試験(RCT)では、基礎AMH値～3.5ng/mLが高い感度と特異性で反応亢進/OHSSの予測因子であることが実証された . さらに、AMHは年齢、基礎FSH、hCG投与日のエストラジオール（E2）よりもCOSに対する卵巣過剰反応の予測マーカーとして優れていると考えられ（下記参照）、少なくともAFC -と同程度であることが示されている。 さらに、AMHは年齢やPCOSとは無関係に卵巣反応を予測する .

FSH受容体（FSHR）遺伝子の活性化変異はFSHに対して高い反応を与えることが示されており、したがってFSHR遺伝子型は女性をOHSSに先行させるかもしれない 、現時点ではFSHR遺伝子型によって異所性OHSSのリスクを予測できないが、重症度の予測に使える可能性がある。 さらに、骨形成タンパク質-15（BMP-15）遺伝子の変異は、卵巣過剰反応とOHSSを予測するかもしれないが、さらなる研究が必要である。

従来、hCGに対する過敏性を示す、hCG誘発日の血清E2値が高いか急速に上昇することが、OHSS予測因子として使用されてきた . しかし、E2 値が高いだけでは、OHSS の予測因子としては不十分である。 卵胞数と血清 E2 値の組み合わせは、高い感度と特異性で OHSS を予測する . 1257>

iCOSによるOHSSの予防

OHSSの予防は多段階のプロセスである。 COS中のOHSSの一次予防の鍵は、危険因子を認識し、iCOSを用いて卵巣刺激プロトコルを適切に個別化することである。 iCOSは周期のキャンセル率およびOHSSを含むCOSの異所性合併症を減らすことを目的とすべきであり、ARTアウトカムを改善する鍵である 。 1378人の患者を対象としたレトロスペクティブな研究によると、スクリーニング時の基礎FSH、BMI、年齢、卵胞数<11mmが卵巣反応の主な予測因子であると報告されています . これらの危険因子を含むアルゴリズム（CONSORT）の実装が提案されており、ゴナドトロピンの開始用量の選択に情報を提供することになる。 効果的なバイオマーカーの使用は、iCOSを推進する究極のツールとなり得る。 1257>

COSプロトコルを個別化するバイオマーカーとしてのAMHの使用は、ARTを受けている女性のレトロスペクティブ研究において評価されている。 この研究では、従来のCOSを使用した346人の女性と、AMHのレベルに合わせたCOSプロトコルを使用して治療した423人の女性が比較されました。 解析の結果、従来のCOSと比較して、AMHに合わせたプロトコルを用いた女性では、胚移植率（79-87 %, P = 0.002) 、サイクルごとの妊娠率 (17.9-27.7 %, P = 0.002) 、生児率 (15.9-23.9 %, P = 0.007) が増加したことが報告されました。 また、OHSS（96.9-2.3 %, P = 0.002）および受精失敗（7.8 %-4.5 %, P = 0.066）の発生率が低下したことも報告されています。 将来的には、薬理遺伝学はiCOSを指示するためにも使用されるかもしれない。

iCOSを開始する前に、リスク/バイオマーカーのプロファイルからOHSSの高リスクの患者を特定し、iCOSを通じて刺激プロトコルをそのニーズに合わせて調整することが可能である。 iCOSが正しく適用されない場合、患者はOHSSを経験する可能性が高くなる。 重篤な合併症のリスクを最小化するために、通常、二次予防措置が適用されます。 COS中のOHSS発症リスクを低減あるいは最小化するために、体外卵子成熟、惰性投与、hCG誘発量の減少、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（GnRHa）誘発の使用など、様々な予防プロトコルが提案されてきた。 しかし、これらの予防的技術が広く使用されているにもかかわらず、裏付けとなる証拠は限られている。

これらのプロトコルの有効性と安全性を完全に評価したRCTはほとんどなく、施設ごとに独自の経験に基づいて特定の技術を好む傾向がある。

最近のCochraneレビューは、OHSS防止のためのコースティングはコースティングなしまたは他の介入と比較して利益を示唆する証拠がなかったと結論付けたが、このレビューで対象とした16研究のうちRCT含める基準を満たしていたものは4件のみであった 。 OHSSの減少のための使用を支持するRCTからのデータがないにもかかわらず、惰性使用は広く採用されている。 しかし、コリホリトロピンアルファ（ELONVA®; MSD）のような新しい長時間作用型の卵胞刺激剤では、惰性投与は選択肢にならない。

その長い半減期（65時間）により、コリホリトロピンアルファの単回注射は、COSの最初の週に毎日のゴナドトロピン注射に取って代わることが意図されている。 GnRH アンタゴニスト COS プロトコルの一部としてコリホリトロピンアルファ （100 または 150μg）を調査した 2 つのフェーズ 3 臨床試験では、中度から重度の OHSS の発生率は 3.4-4.1％ で、組換え FSH 投与患者の 1.6-2.7％ と比べていました。 最近、コリホリトロピンアルファ（150μg）を投与された女性における中等度から重度のOHSSの発生率は、多施設、非盲検、非対照の第3相試験において、多用量の拮抗薬プロトコルを使用して1.8％であることが示されました。 COS1サイクル目、2サイクル目、3サイクル目は、それぞれ682名、375名、198名が開始した。 OHSSはCOS第1サイクルでは24例（3.5％）、第2サイクルでは7例（1.9％）に報告されたが、第3サイクルでは発生しなかった。 軽度のOHSSは15例、中等度のOHSSは8例、重度のOHSSは8例と報告されている。 OHSSのリスクが高い患者を除外した研究デザインにもかかわらずOHSSが発生したことから、これは患者管理プロトコルや個々の臨床実践における特異性を示している可能性がある

メトホルミンもOHSSの予防に使用されている。 PCOSの女性を対象とした8つの無作為化対照試験のメタ分析では、COSを開始する2か月前にメトホルミンを投与すると、重度のOHSSのリスクが有意に減少した（オッズ比0.21、95％信頼区間0.11-0.41、P < 0.00001） …。

排卵誘発の中止

OHSSはhCGと関連しているので、OHSSのいくつかの危険因子がある場合にhCG誘発を中止して排卵周期を終了することは、OHSS予防に最も有効な手法です。 hCGはOHSSの主要な媒介因子であるVEGFの生成を誘導するのですが . しかし、この処置は費用がかかり、参加者にとって心理的負担が大きい。

体外卵子成熟（未熟卵子を採取し、新鮮胚移植前に体外で成熟させる）は、これらの患者におけるオプションでもある。 卵巣過剰刺激制御周期でOHSSのリスクが高い患者56名において、先行卵胞が直径12～14mmに達した時点でhCGを投与した 。 76％の卵子が成熟しました。 全例に新鮮胚移植が行われ、臨床妊娠率は46％であった。 OHSSの重症例はなかった。 しかし、卵子の体外成熟は依然として実験的な手順であり、世界中の少数のクリニックでしか使用されていないことは注目に値する＜1257＞＜2922＞コースティング：外因性ゴナドトロピンの差し控え＜1965＞＜5656＞コースティングとは、患者のE2レベルが「安全な」事前定義レベル（通常～3000 pg/nL ）に低下するまで外因性のゴナドトロピンを差し控え、hCGの引き金を延期する概念である。

卵胞の大きさは一般にFSHの閾値と相関しており、したがって、FSHレベルが低下しているとき、アポトーシスや無月経に対する抵抗力が高い大きな卵胞は成長を続けるはずです。 コースティングは、未熟な（小／中）卵胞のプールを選択的に退行させ、それによって黄体形成に利用できる機能的な顆粒膜細胞の量を減らし、VEGFなどOHSSの病因に関与する血管作動物質の減少をもたらします（図1）。 Coastingは、高リスクの患者において、周期の結果に影響を与えることなくOHSSの発生率を低下させることが、逸話的データや非ランダム化試験によるデータから示されています。 しかし、組換え糖タンパク質コリホリトロピンアルファ（ELONVA®; MSD）のような新しい長時間作用型の卵胞刺激剤では、惰性投与は選択肢ではなくなってきている。493人の患者を含む12の研究の系統的レビューでは、5％が入院を必要とし、そのうちの1つだけがRCTであった。 さらに、3～4日以上の惰性投与では、妊娠率や着床率が予想より低くなるという報告もあります。

hCGトリガー用量の個別化

理論的には、卵子成熟を誘発するために投与するhCGの標準量（10000 IU）を減らすと、OHSSを予防できる可能性があります。 3300IUという低用量のhCGは、周期の結果に悪影響を及ぼすことなく、ARTで効果的に卵子成熟を誘発することが示されている；2000IUは効果がなかった。 2500 IUという低用量のhCGは、PCOS患者において有効であることが示されている。 しかしながら、低用量 hCG の OHSS 予防に対する有益性は、データが乏しく、実施された研究もサンプル数が少ない、実施された周期数が少ない、または OHSS 率の差を検出する検出力がないため、明らかではありません。 重要なのは、リコンビナントhCGと尿中hCGでは、重度のOHSSの発生率に差はないようです

Choice of luteal phase support

A recent Cochrane review has shown that choice of luteal phase support is related to the incidence of OHSS …最近のコクランレビューでは、黄体期サポートの選択は、OHSSの発生率と関係があることが示されています。 このレビューでは、黄体期サポートとして、プロゲステロンとhCGとプロゲステロンの使用を比較し、hCGとプロゲステロンを使用するグループでOHSSのリスクが高いことを示しました（Peto OR 0.45, 95 % CI 0.26-0.79 ）。 1257>

ドーパミンアゴニストの採用

最近のエビデンスでは、hCGトリガー当日からカベルゴリンやギナゴリドなどのドーパミンアゴニストを投与すると、hCGに反応してVEGFR-2のリン酸化を阻害することでOHSS発症率を減らせることも証明されている 。 現在までに、カベルゴリンの使用とアルブミン単独静脈注射を比較した2つの無作為化比較試験で、カベルゴリン（0.5mg/日）はアルブミンよりもOHSSの予防に有効であることが示されています . さらに、ある研究では、PCOSの女性は、PCOSでない女性と比較して、カベルゴリンに対する反応性が低いことが示されており、これはおそらく、ドーパミンの産生およびドーパミン受容体の発現が低下しているためと思われます . 興味深いことに、ドパミンアゴニストは晩期OHSSを防ぐことができません。

GnRH agonist triggerの採用

GnRH-antagonistプロトコルによるCOSを受けている患者において、hCGトリガーの代わりに、GnRHaトリガー使用によりOHSSリスクを減らすことが可能です。 1988年にこの技術が最初に提案されて以来、多くの研究がGnRHaトリガーの有効性と安全性を調査してきた。 Humaidanと同僚による3つの初期のRCTの分析では、GnRHaトリガーを受けた患者とhCGトリガーを受けた患者で、採卵数、受精率、胚品質スコアの点で同様の結果が示された . しかし、GnRHaトリガーを受けた患者は臨床結果が悪く、妊娠の可能性が低下し、早期妊娠損失率が非常に高く、これは標準的な黄体期サポート（LPS）にもかかわらず黄体期不全が原因であるとされました …。 Humaidanらはまた、修正LPSを用いたその後の6つのRCTの分析を行い、GnRHaまたはhCGトリガーを受けた患者において同様の結果を得、hCGトリガーを支持した場合の出産率に有意ではない6％の差があったことを明らかにした。 重要なことは、GnRHaトリガーを使用することで、9つのRCTすべてにおいて、OHSSが完全に排除されたことです。ただし、GnRHaトリガーを受けた患者、特にLPSで低用量のhCGを補助的に投与した患者において、予想通りOHSSが発生したという報告が個別にあります . GnRHaトリガーを受けている患者におけるLPS戦略は、Engmannらによって詳細に検討されています。11のRCTを対象とした最近のCochraneレビューでは、生児率と妊娠継続率が低いため、GnRHaは卵子成熟のトリガーとして日常的に使用すべきではないが、OHSSリスクの高い女性については、適切なカウンセリング後に例外として認めると結論付けられています …。 重要なことは、このレビューで、この研究のGnRHa群にはOHSS事象がなかったと報告していることで、この結果は他の予防戦略に対して有利に比較されるものです。 したがって、GnRHaと胚のガラス化を組み合わせることで、良好な臨床結果を得られる可能性があります」

Humaidanらによる分析とコクランレビューの両方が、OHSS予防のためのGnRHaトリガーの使用をサポートしていますが、コクランレビューには、使用したLPSとは無関係にGnRHaトリガーが用いられたすべてのRCTを含むことに注意すべきです」

GnRHaトリガーの使用は、OHSS予防に役立ちます。 対照的に、Humaidan らによる分析は、LPS に従って RCT を分析し、適切な LPS で GnRH トリガーを受けた患者において、周期の結果に対する悪影響がないことを明確に示しています …。 したがって、GnRHaは現在、最終的な卵子成熟のためのhCGトリガーに代わる有効な手段であると思われる。

卵子採取時の点滴

アルブミンには浸透圧機能と輸送機能があり、その特性がOHSS予防の可能性を強調している . 卵子採取時にアルブミンを静脈内投与することがOHSS予防に有効かどうかについては、相反するデータが存在する。 5つのRCTを対象とした初期のCochraneレビューでは、OHSSのリスクが高い患者における卵子採取時のアルブミン静注投与に関連する有益性が明確に示されましたが、妊娠率には影響がありませんでした …。 しかし、8件のRCTを含むこのレビューの最近の更新では、この設定におけるアルブミン静注の有益性を示す証拠は限られているが、妊娠率に有害な影響はないと結論づけています。 8件のRCT（7件は両分析に共通）を対象とした別の最近の系統的レビューおよびメタ分析でも、同様の結論が出されている。 一方、9つのRCTの更なるシステマティックレビューとメタアナリシスでは、生理食塩水/無輸液と比較してOHSSの割合に関して統計的な利点はなかったが、アルブミン静注は妊娠率を有意に減少させることがわかった（相対リスク0.85、95 % CI 0.74-0.98 ）。 非生物学的物質であるHESは、アルブミンに存在する可能性のあるウイルス感染の可能性と関連しない。 アルブミン静注用を用いた研究に関する最近のコクラン・レビューでは、3つのRCTにおいて、OHSSのリスクが高い患者の卵子採取時のHESの効果も分析されています。 1257>

Cryopreservation of oocytes and embryos

Cryopreservation is considered a traditional approach for prevention of OHSS in COS.HES. 卵子を採取し、選択的に凍結保存し、その後非刺激周期で移植することで、活動周期でのhCG曝露をさらに排除し、周期中止のフラストレーションを避け、生児出産の機会を維持することができる。 凍結卵子と胚で達成された妊娠率は、現在では新鮮な周期で達成された妊娠率と同様です。 凍結保存は、OHSSを避けるために惰性で行うよりも、高い累積妊娠率を提供することが示されています 。 しかし、どの段階（前核期、卵割期、胚盤胞）で凍結保存を行うか、どの段階で融解し移植するかについては、様々な方針が存在する。 しかし、この方法はリスクがないわけではありません。 オランダで行われた体外受精に関連した母体死亡のレトロスペクティブレビューでは、OHSSの女性3人が凍結保存のための採卵後に死亡しています。 2人の女性は成人呼吸困難症候群と多臓器不全の結果、1人は脳血管血栓症が原因で死亡しました。 3名ともOHSSの症状を呈していたため、すべての胚を凍結保存していた。

近年、従来の凍結保存法に比べて細胞の損傷が少なく、解凍後の生存率が高い効率の良い凍結保存法であるガラス化に対する関心が高まっている。 ガラス化とは、液体を結晶化（氷の結晶を作らずに液体から固体に変化させること）させるのではなく、非晶質の「ガラスのような」物質に変化させる迅速なプロセスである。 研究により、ガラス固化は徐冷よりもARTの成績に関連することが示されています 。 胚の緊急ガラス化は、高リスクの女性におけるOHSSの予防に有効であることが示されています。 さらに、中国でのレトロスペクティブ研究において、ガラス化加温胚盤胞移植サイクル（n = 136）は新鮮胚盤胞移植サイクル（n = 110）よりも着床率および妊娠率が高いことが示されました . これらの結果から、著者らは新鮮胚移植を完全に回避し、代わりにすべての胚盤胞をガラス化して加温し、次の周期に移植するという新しい胚移植戦略を提案しました。 同様に、ドイツでは、ガラス化により36.9％の妊娠率が達成されましたが、これは同じセンターで従来の凍結保存で達成された妊娠率の3倍でした。このことから、研究者は「凍結速度を遅くすることを推奨することはまだ妥当か？ OHSSの予防のために従来の凍結保存が広く使用されていることと、これまでに発表されたガラス固化の限られた、しかし有望な結果を考慮すると、従来の凍結保存がもたらした結果をガラス固化が引き継ぐ可能性が高いと思われます。 COSの性質上ほとんどの患者に起こる軽度のOHSSや、腹水や卵巣肥大の臨床的証拠がない中程度のOHSSは合併症を伴わないため、結果として特別な治療を必要としない。 軽度のOHSSや中等度のOHSSは対症療法で対応し、例えば体液貯留の最初の兆候の一つである体重増加を追跡するなどして、外来で患者をモニターすることが可能です。 一方、重度のOHSSは致命的な合併症と見なされ、輸液によって循環体積を維持し、電解質バランスを回復するための即時の治療が必要となる。 しかし、これはしばしば腹水形成を増加させることになります。 歴史的に、OHSSの治療は、点滴治療と腹腔穿刺（腹水を吸引すること）の併用、または併用しない治療で、長期入院を伴うものでした。 中等度から重度の OHSS 患者に対して、早期の腹腔穿刺を用いた積極的な外来管理は、入院の必要性を効果的に低減することが示されています。 腹腔穿刺と経膣穿刺の両方の方法が有効であることが示されています。 さらに、中等度から重度のOHSSに対する早期外来穿刺は、従来の保存的入院治療よりも費用対効果が高い。

中等度のOHSS患者において、積極的な早期穿刺は、疾患の重症度の進行を防止することができる。 入院を防ぐだけでなく、腹腔穿刺は症状を速やかに緩和し、患者は処置後24時間で早くも尿量、腎機能、ヘマトクリット値の改善を経験します。 超音波ガイド下経膣腹水吸引術もまた、重度の OHSS を有する女性の症状改善、合併症予防、入院期間短縮に安全かつ有効であることが示されています . また、腹腔内腹水を発症している患者の蓄積液を早期（黄体期）に経膣吸引することで、入院の必要性を減らせることも示されています。

OHSSの臨床面に関する最近のレビューは、患者の診断とリスクに応じた管理に関する詳細な推奨事項を示しています。