慢性ストレスは免疫老化を早め、炎症を増加させる

免疫老化は心理的ストレスと関連するストレスホルモンの影響を大きく受けると考えられる。 免疫老化とストレスに関連した免疫学的変化には驚くほどの類似性がある。 実際、免疫老化の過程で観察されるほとんどの細胞および分子の変化は、慢性ストレス下にある成人や、グルココルチコイド（GC）の経口または静脈内投与による長期治療中にも同様に見られる。 例えば、ストレス下の成人は、非ストレス者と比較して、胸腺の著しい退縮、T細胞の数と機能の低下、ナチュラルキラー（NK）細胞と好中球の増加、血漿中の炎症性サイトカインの増加、酸化ストレスの増加、テロメアの短縮が見られる。 これらの変化は、ストレスを受けた人の疾病率や死亡率の上昇と関連している。 また、過度のGC曝露により、筋萎縮、骨粗鬆症／高カルシウム血症、高血糖／高脂血症、動脈硬化、2型糖尿病、大うつ病など、加齢に関連した病態が実際に観察されている。 特に、健康な高齢者は若年者に比べてストレス、不安、抑うつが強いことが明らかになった。 同時に、若年者と比較してコルチゾール：デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）比が上昇していた。 DHEAの分泌障害とコルチゾールの増加は、リンパ系細胞がGC活性の悪影響にさらされることを促進させる。 実際、免疫系と内分泌系の間には重要な相互作用があり、コルチゾール：DHEA比の増加は、T細胞増殖の低下およびGCに対する細胞の感受性低下と相関することが見出された。 DHEA には抗 GC 作用があり、炎症や酸化ストレスの影響を和らげることができる。 8805>

これまでの研究で、内分泌系の老化と免疫系の老化の間には、加齢による炎症性サイトカインの増加がホルモンの放出に影響し、逆に加齢に伴うホルモンの変化がサイトカインネットワークに影響するという関連性がある可能性が示唆されている …………………………………………………………………………………………… 実際、感染時やサイトカイン投与後に炎症性サイトカインがHPA軸を容易に活性化することは古くから知られている . また、副腎皮質ホルモン11β-デヒドロゲナーゼアイソザイム1（11-β-HSD1）の発現と活性化の増加により、不活性なコルチゾンから活性なコルチゾールが全身的に生産されるが、これも炎症性サイトカインに影響されている。 他の研究では、加齢に伴う DHEA 産生の低下と、血清中の IL-6 濃度の上昇を関連付けている。 コルチゾール：DHEA比の増加による相対的なGC過剰は、炎症性老化の加速と関連している可能性がある。 しかし、このような強力な抗炎症ホルモン（GC）が、どのようにして炎症老化を促進するのか、という疑問が残る。 まず、GCレベルの増加は、腹部脂肪の増加（加齢やGC治療中に見られるような）やメタボリックシンドロームの発症につながるだろう。 脂肪細胞および浸潤マクロファージは、様々なアディポカイン（IL-6、IL-18、レプチン、TNF-αなど）を分泌し、これらは循環に達するため、炎症形成に寄与する可能性がある . 第二に、慢性的に増加したGC濃度は、免疫細胞をステロイドに対してより抵抗性にしてしまう。 加齢に伴う後天的なステロイド抵抗性は、内因性GCの抗炎症作用に対する細胞の反応を悪くし、その結果、より多くの末梢性炎症を引き起こすだろう。

免疫老化に慢性ストレスが重なることは、高齢者の健康にとって重要な有害な結果をもたらす。 加齢に伴う慢性ストレスの一般的なモデルの1つは、認知症の家族の介護である。 介護をしない人に比べて、脳卒中や認知症の配偶者を介護する人は、感染症にかかりやすく、インフルエンザウイルスに対する免疫反応が悪く、創傷治癒が遅く、軽度の高血圧を発症するリスクが高く、冠動脈疾患のリスクも高くなる可能性があることがわかった。 これらの重要な臨床的変化は、介護者の死亡率の相対的な上昇に確実に関与している。

加齢中の慢性ストレスは、免疫老化を促進する。 以前の研究では、IL-6が介護者集団における罹患率の上昇に関与している可能性が示された。 6年間の縦断的研究において、介護者のIL-6の平均増加率は、非介護者の約4倍であることが観察された。 高齢者における慢性的なストレスは、血漿CRP値のさらなる上昇にも関連している。 Millerらは、最近、脳腫瘍患者の家族介護者の細胞で、重要な炎症性転写因子であるNF-κBの発現が増加していることを報告した 。 我々は以前、認知症患者の高齢介護者が、ストレスを受けていない高齢者と比較して、コルチゾールレベルの上昇に関連してT細胞増殖が減少していることを明らかにした 。 さらに、介護者のリンパ球は、非介護者に比べて、GCに対する抵抗性が高いことも明らかにした。 8805>

酸化ストレスの増加もまた、高齢者の慢性ストレスと関連している。 ここでは、加齢に伴う生理機能（免疫系を含む）の低下という観点から酸化的炎症について述べたが、健康な高齢者でも若年者と同等の酸化的ストレスレベル、あるいは少なくとも同等の抗酸化防御力を有していることに留意する必要がある。 したがって、喫煙、座りっぱなし、心理的ストレスなどのライフスタイルの要因が、酸化に重要な悪影響を及ぼすと思われる。 いくつかの研究で、ヒトの急性または慢性の心理的ストレスに関連した酸化マーカーの増加が報告されている。 また、大うつ病や双極性障害の患者では、酸化ストレスが増加し、テロメアが短くなっているという証拠もある。 興味深いことに、気分障害と双極性障害は、炎症性サイトカインや急性期反応物質（CRPなど）の血漿レベルの上昇によって示唆されるように、慢性的な低レベルの炎症と特徴的に関連している。 大うつ病（またはうつ状態）は高齢者によく見られ、ストレスに関連した酸化ストレスは、細胞の老化を促進し、より高い炎症につながる可能性があります。 心理的ストレス、うつ病、酸化ストレスの根本的な要因はまだ不明ですが、コルチゾール：DHEA比の増加が一部介在している可能性があります

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