高免疫グロブリン血症E症候群（HIES）

HIESは、アトピー性皮膚炎と再発性皮膚および副肺感染に伴う非常に高いレベルのIgEによって特徴づけられる珍しい免疫不全症です158、159 Job症候群はHIESのサブグループであり、この症候群は、免疫グロブリン血症と副肺の感染症を併発しています。 アトピー性皮膚炎は、患者の100％に認められ、通常、最初の6ヵ月以内に発症し、その重症度は様々である。 また、新生児期または乳児期に、特に顔面に痒みを伴う丘疹性膿疱を示し、病変部皮膚の生検により好酸球性毛包炎または好酸球性皮膚炎を示すことが多い160

生後3ヵ月以内に感染が始まることが多い。 159 皮膚黄色ブドウ球菌感染症は、特に頸部、頭皮、眼窩周囲、腋窩および鼡径部に、痂皮で覆われたプラーク、膿疱、癤、蜂巣炎、爪周囲炎、リンパ管炎または膿瘍の形態をとる（図3.31）。 膿瘍はわずかに発赤し，圧痛を伴うが，健常者に期待される程度ではない． 皮膚症状のみを示す患者もいるが、161名のHIES患者は通常、気管支炎や肺炎を繰り返し、その結果、蓄膿症、気管支拡張症、77％の患者では気門封鎖を形成している。 気腫は持続する傾向があり、細菌（シュードモナス）や真菌（アスペルギルス、スケドスポリウム）のさらなる感染部位となる。 まれに大量の喀血を伴うこともある。 その他の感染部位としては、耳、口腔粘膜、副鼻腔および眼球が一般的である。 肺炎以外の内臓感染はまれである。

HIESの患者は、おそらく骨異常と再発性顔面膿瘍の両方を反映して、進行性の顔面粗大症を発症する158。 骨減少症は通常発見され、患者は骨折のリスクが高く、多くの場合、未認識または軽微な外傷が原因である。 16歳以上の患者の64％に側弯症が見られ、70％の患者で関節の過伸展が報告されている。 HIES症候群に伴う歯の異常には、乳歯の保定、二次歯の萌出不足、乳歯の歯根の吸収の遅延が含まれる。

常染色体劣性遺伝のHIESはあまり一般的ではなく、異常感染（マイコバクテリア、サルモネラ）、ウイルス感染（軟属腫、ヘルペス）、神経学的変化（動脈瘤、脳卒中）、自己免疫問題（貧血、血小板減少、血管炎）のリスクの増加によって優性の形態と異なっている。162

HIESの診断は、主に臨床所見163と非常に高いレベルのIgEの存在に基づく。 HIESに関連する変異（下記参照）を見つける以外には、診断を確定するための特別な検査はない。 患者は、ポリクローナルIgEのレベルが著しく上昇している。 年長児および成人では、診断を検討するために>2000 IU/mLのレベルが必要であるが、乳児のIgEの正常レベル（0-50 IU/mL）は年長児のそれよりもかなり低い。 このようなレベルのIgEは、HIESを伴わないアトピー性皮膚炎でより一般的であるが、年齢に対する正常値より10倍高いIgE値は、HIESを考慮するきっかけとなる。164 罹患者は、黄色ブドウ球菌およびカンジダに向けたIgE抗体を持つ傾向がある。 164 罹患者は、黄色ブドウ球菌およびカンジダに対するIgE抗体を持つ傾向がある。IgEのレベルは、臨床経過とは無関係であり、罹患成人では正常レベルまで低下することがある。 159 多形核白血球および単球の走化性異常も認められますが、断続的であり、感染との相関は認められません。 細胞媒介免疫（Th1-driven）もしばしば異常を示し、皮膚テストに対するアレルギー、白血球混合培養における反応の変化、カンジダや破傷風など特定の抗原に対する芽球形成反応の障害として現れることがある。 165

HIESのほとんどの患者は、シグナルトランスデューサおよび転写活性化因子3（STAT3）をコードする遺伝子の変異に起因する常染色体優性遺伝を有する。166,167 しかし、すべての患者がSTAT3変異を有するわけではなく、第2の遺伝子座は染色体4qにマッピングされている163。 HIESの臨床的特徴は、STAT3シグナル伝達の異常とTh17細胞の発達に起因し、IL-17とIL-22の不十分な発現（抗菌ペプチドの減少、結果として黄色ブドウ球菌とカンジダ感染症）をもたらすと考えられている。168 STAT3を活性化するチロシンキナーゼ2、またはアクチン細胞骨格を制御するdedicator of cytokinesis (DOCK8)のホモ接合体変異が常染色体劣性遺伝のHIESで見つかっている。169, 170 さらに臨床症状はIL-12とインターフェロンα/βサイトカイン生産の異常によるものと推定されている。

HIES症候群は、IgE値が上昇する可能性のある他の多くの疾患と区別する必要がある。 最も一般的なのはアトピー性皮膚炎で、類似した炎症性皮膚症状を示し、特に重症の場合は、IgE値が非常に高いことが多い。164 HIESでは、膿瘍、粗面、非皮膚感染症、歯および骨の異常が同時にみられるため、鑑別が可能であると思われる。 ウィスコット・アルドリッチ症候群（下記参照）は、皮膚点状出血および出血性エピソードを伴う血小板減少により鑑別可能である。 好酸球増加と皮膚炎を伴うIgE値の上昇は、DiGeorge症候群、Omenn症候群型の重症複合免疫不全、移植片対宿主病（GVHD）、選択的IgA欠損症の患者にも見られる。

HIESに対する治療の中心は抗真菌剤で、患者は通常トリメトプリム・サルファメトキサゾールで予防的に治療することになる。 他の細菌や真菌の感染が起こった場合は、適切な代替抗生物質で感染症を治療する必要がある。 遺伝子組換えインターフェロン-γは、一貫した効果を示しません。 皮膚膿瘍と肺膿瘍はしばしば切開とドレナージが必要である。 気胸は、特に6ヶ月以上経過している場合は、微生物の過剰感染を防ぐために外科的に除去する必要があります。 前述したアトピー性皮膚炎の治療は，HIESにも有用である。オマリズマブは，比較的低レベルのIgEで難治性の患者の重症皮膚炎を改善させた171

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