はじめに

全身性エリテマトーデス（SLE）は原因不明の多系統の自己免疫疾患で、経過は一進一退、モービックモータリティも大きい。 本論文の目的は、SLEの概要と、診断および治療コンセプトに関する推奨事項を提供することである。 SLEの発症は、遺伝的要因、性差、環境要因の組み合わせにより、発症の数年前に自己抗体が形成される。 第2期では、臨床症状が現れ、併存疾患との関連性が認められる。 SLE患者の管理は、寛解を達成し再発を防ぐために、予測、予防、個別化、参加型であるべきです。 SLEは重症度に応じて、軽症・中等症・重症の3つに分類することができます。 副腎皮質ステロイドが治療の中心ですが、副作用を軽減するために別の薬剤の使用が必須です。 SLEの免疫抑制療法に用いられる生物学的製剤には、メトトレキサート、抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、ベリムマブ、リツキシマブがあります。

背景

全身性エリテマトーデス（SLE）の診断は長年にわたり難題とされてきました。 この病気に関する最初の報告は、皮膚症状のみを考慮したものでした。 1 SLEは原因不明の多系統の自己免疫疾患です。2 SLEの発症率は10万人年あたり1～10人で、有病率は人口10万人あたり20～70人です3。 ヒスパニック系住民のSLE有病率は10万人あたり138.7-244.5人です。4 SLEの女性患者9-10人につき、男性患者1人が発症します。2 SLEは進行が緩やかで、早期治療をしなければ致命的になる患者もいるほど大きな病的状態にあります。 SLEの診断は、自己抗体の形成を伴うSLEの特徴的な症状がみられた場合に検討されます5。したがって、抗核抗体（ANA）の存在はSLEの診断に必要であると考えられています。

本稿の目的は、文献および30年にわたるSLE患者の治療経験に基づいた概要を提供し、この難しい疾患の診断に関する一般的および具体的な推奨事項を提供し、この疾患の包括的管理の基本となる治療概念を共有することである。

SLE ステージ

SLEのステージには、前臨床期と臨床期、および関連する併存疾患があります。

臨床症状は、素因のある人にのみ発症し、寛容性の喪失とそれに続く免疫調節障害に続発します6 (Fig. 1). 自己免疫の発症は、遺伝的要因、性差、環境要因によって決定される。 遺伝子技術の進歩により、HLAやFcγ受容体遺伝子、IRF5、STAT4、PTPN22、TNFAIP3、BLK、BANK1、TNFSF4、ITGAMの変異を含む30以上のSLEとの関連遺伝子が同定されました7。 さらに、SLEの発症に対する遺伝的な寄与は双子で観察されており、一卵性双生児間の一致率は24-56％であるのに対し、二卵性双生児では2-5％です。8 SLEの発症における女性優位性は、トランスジェニックマウスで証明されています。 Smith-Bouvierらは、XX染色体を持つマウスはXYマウスに比べ、狼瘡を発症しやすいことを観察しました。 これらの要因には、薬物（プロカインアミドなど）、食事、喫煙、紫外線照射、感染症（エプスタイン・バー・ウイルス）などがあります。11 最後に、SLE患者には、耐性喪失を反映して、病原性自己抗体の産生があります。6

図1.

Proposed current stages for developing clinical manifestations of Systemic Lupus Erythematosus.

(0.09MB).

過去に異なる著者が臨床発症前の自己抗体発現を記述している。 Arbuckleらは、無症状の患者において、診断前（最大9.4年前；平均3.3年）に少なくとも1つのSLE自己抗体が存在したことを述べている。 その後、McClainらは、SLEと診断される前に抗リン脂質抗体が存在することの臨床的意義と、より重症な臨床結果をもたらす患者におけるこれらの自己抗体の存在を報告した13

病気の初期段階の患者を分類するために、さまざまな著者が症状や分類基準の有無に応じた定義を提示している。 まず、特定の結合組織疾患を示唆するものの、診断に至らない疾患症状を有する患者には、未分化結合組織疾患（UCTD）という用語が使用される。 SLEへの移行を予測する因子として、若年、脱毛、血清炎、円板状狼瘡、抗ヒトグロブリン（Coombs）試験陽性、抗Sm抗体または抗DNA抗体などが挙げられます15。

Ganczarczyk らは、アメリカリウマチ学会（ACR）の分類基準の一部であるかどうかにかかわらず、それでも≦4であるSLEと一致する特徴を持つ患者を定義するために「潜在性狼瘡」という用語を使いました。16

不完全性狼瘡は、SLEのACR分類基準が4つ未満である患者を指します。 Swaakらは多施設共同研究において、122人の不完全性狼瘡患者のうち、3年間の追跡調査中に3人しかSLEを発症しなかったことを確認し、不完全性SLEは予後良好なサブグループを形成していることを示唆しました17。 18

前臨床期を経て、症状が出現するのが臨床期です。 GLADEL（Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus）コホートは、ラテンアメリカの施設における多国籍の開始前向きコホートで、SLE患者1214人の症状について記述しています。 20

SLE 治療

SLEの管理は、現代医学の新しいパラダイムである「P4」を表しています。 P4 Medicineとは、Predictive（予測）、Preventive（予防）、Personalized（個別化）、Participatory（参加型） Medicine（医療）の頭文字をとったもので、

SLEは病気の経過や症状の重さに大きな差がある症候群なので、各SLE患者さんに合った治療を行う必要があります。21治療の目的は、寛解を達成しフレイルを防ぎ、必要最低限の量の薬剤で長期副作用がないよう使用することにあります。 治療にはライフスタイルの改善、患者教育、身体活動、内科的または外科的介入（場合によっては）が含まれます。

SLEの患者さんに与えられる一般的な推奨事項があります（表1）。 すべての患者はバランスのとれた食事と定期的な運動をする必要があります。 22プロカインアミド、ヒドラジン、スルフォンアミド、抗TNFa薬、イブプロフェン、エストロゲンなどの疾患再活性化薬を避けるように患者に伝えることも重要です。25,24喫煙もSLE患者の疾患の発症と経過に影響すると思われます。 メトトレキサート（MTX）やヒドロキシクロロキン（HCQ）などの薬剤の効果は喫煙によって減弱することがあります。

Table 1.3556>

SLE*患者に対する一般的な推奨事項。

バランスのとれた食事と運動

ループスを誘発するような物質や薬剤は避ける

禁煙

ワクチン接種スケジュール

心血管系のアセスメント 危険因子

がんのスクリーニング

生殖機能の評価

認知機能の評価

*

全身性エリテマトーデス。

SLE患者におけるワクチン接種のスケジュールとしては、インフルエンザワクチンは年1回、肺炎球菌ワクチンは5年1回です。 27 4価のヒトパピローマウイルスワクチンも安全で、ループスの活動性を高めるものではありません28。 27

SLE 患者の多くは生殖年齢に診断されるため、生殖に関する健康は重要な問題です。 SLEの患者さんには、妊娠する前の6ヶ月間は病気が進行していないことが推奨されています。 避妊法には大きく分けて3種類あります：バリアー法・子宮内避妊具・ホルモン法です。 ホルモン法には複合型とプロゲスチンのみの型があります。 しかし、プロゲステロンを使用する方法はSLE患者にとって安全であることが証明されています。30

SLE患者は病気のコントロールに加えて、併存疾患を系統的に評価する必要があります。 31 動脈硬化は、免疫調節の機能障害、炎症、従来の危険因子、内皮細胞の機能異常と修復、基礎となる自己免疫疾患の治療薬などが複雑に絡み合った結果です。32 SLE患者はまた、非ホジキンリンパ腫、肺がん、子宮頸部異形成などの異なる種類のがんのリスクも増加します。 そのため、SLEの患者さんは大腸内視鏡検査、パップスメア、マンモグラフィーの検査を受けるべきです。

SLEの認知機能障害の割合は12％から87％です。 Petriらは、最近診断されたSLE患者の認知機能を正常対照群と比較している。 自動神経心理学的評価指標（ANAM）を用いると、SLE患者は正常対照者より有意に悪い結果を示した。 したがって、すべてのSLE患者において、発症時から認知機能の評価が必要である。

SLEは重症度によって3つのカテゴリーに分けられる：軽度、中等度、高度（図2）

Figure 2.SLEの治療におけるステップ・ワイズ・アプローチ

SLEの治療における段階的アプローチ。 NSAID, Nonsteroidal antiinflammatory drugs; IVIg, intravenous immunoglobulin; SLE, systemic lupus erythematosus.

(0.22MB).

Corticosteroid (CS) is the mainstay of treatment for SLE in any category, with proven efficacy.34.The SLE in Japan, SLE in Japan, NSAIDs, Nonsteroidal antiinflammatory drugs, IVIg, intravenous immunoglobulin.

軽度のSLEでは、粘膜皮膚病変、関節痛、疲労感などがあります。 日焼け対策は、日差しが強い時間帯（午前10時から午後4時）を避け、日焼け防止指数50以上の薬剤を使用し、日光を浴びる20～30分前に塗布し、4時間ごとに塗り直します。 局所療法は、局所的な皮膚病か広範囲に及ぶ皮膚病かによって異なります。 全身療法には、抗マラリア薬、MTX、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）、ダプソン、シクロホスファミド（CYC）などがあり、難治性の疾患や治療効果の低い場合に使用されます。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、頭痛、筋肉痛、関節痛、漿液炎に使用することができます。 NSAIDの使用には注意が必要で、副作用として腎臓、消化管、心血管系が考えられます。 私の経験では、無菌性髄膜炎のような重篤な二次的副作用を見たことがあります。 イブプロフェンは無菌性髄膜炎に最もよく関与する薬ですが、スリンダックやナプロキセンも報告されています。37

中等度のSLEには関節炎、血清炎、口内炎の作物があります。 関節炎はNSAIDs、中用量のプレドニゾン、抗マラリア薬で改善することがある。 漿液炎（胸膜炎、心膜炎）はNSAIDsとCSに反応します。 Belimumabは、可溶性BLyS（Bリンパ球刺激因子）に結合し、その活性を阻害する完全ヒト化IgG1 mAbである21。 BLISS-52およびBLISS76では、軽度および中等度の疾患活動性を有する患者さん（腎炎／中枢神経系を伴わない）において、プラセボと比較してベリムマブによる有意な臨床効果が認められました39,40

SLE重症期には溶血性貧血、血小板減少、びまん性肺出血、壊死性血管炎、神経精神性ループスおよび腎臓病が含まれています。 この段階では、CSを高用量で使用し、重症例にはメチルプレドニゾロンパルス静注を行います。 溶血性貧血や血小板減少症では、CSやダナゾール、リツキシマブ、免疫グロブリン静注（IVIg）、MMF、CYC、難治例ではプラズマフェレーシスや脾臓摘出などの治療を行う。41 びまん性肺胞出血でもCYCや高用量のCSを用い、難治例ではプラズマフェレーシスも行われる。 我々は、肺胞出血を起こした12名のSLE患者を対象とした観察的、後方視的研究を行った。 その結果、CS、CYC、プラズマフェレーシス、IVIgによる同時治療は、死亡率が17%であり、これまで報告されている70-90%という割合に反していることがわかりました42

勧告によると、グルココルチコイドと免疫抑制療法は重度の精神神経症状（脊髄症、視神経炎など）に適応されます。 抗リン脂質症候群のSNC症状には抗凝固療法が適応となる。43 私たちの診療では、メチルプレドニゾロン、CYC、IVIg、リツキシマブの併用が、従来の治療に抵抗性の精神病に有効であることも確認している。

予後因子として最も重要だと考えられているのが腎臓病変。 ループス腎炎（LN）のスクリーニング、治療、管理に関するタスクフォースパネルは、ISN/RPS基準によるLNのタイプに応じた治療を推奨している44。治療は、コルチコステロイドの単独使用または免疫抑制剤との併用で構成されている。 LN治療には、導入療法と維持療法が推奨されています。 私たちは、感染症、性腺毒性、癌のリスク増加などの副作用を軽減するために、低用量CYCの方が患者にとってより有益であると考えています。 メチルプレドニゾロンのパルス投与がプレドニゾンより有益であるという考えには共感しない。 最後に、LN反応は治療開始後3-6カ月で評価する必要があります。

結論として、SLEは診断と治療が難しい病気です。 研究の進歩により、どのような人がこの病気になるリスクがあるのかを知ることができるようになりました。

Funding

Funancial support is no provided.

Conflict of interest

The authors have no conflicts of interest to declare.

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