SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) として知られる新型コロナウイルスに対抗する適切な治療法やワクチンを開発するために、世界中の研究者がこの強力なウイルスの微小な構成要素を慎重に調べています。

フリン プロテアーゼ? />

Image Credit: Kateryna Kon/.com

この研究により、SARS-CoV-2のヒト細胞への侵入を促進するために、フリンプロテアーゼが重要な役割を果たすことが発見されました。

What is protease?

プロテアーゼという言葉は、多岐にわたる加水分解酵素の大きなグループについての説明に使用されています。 他の多くの酵素と同様に、プロテアーゼは、個々の細胞の機能や生物全体に直接影響を与える、体全体の生化学的および生理学的プロセスの両方に幅広く関与することができます。

体におけるプロテアーゼの特定の役割には、栄養維持、タンパク質回転、成長、適応、調節、発芽、病気、そして最終的には死があります。

フリンとは 1990年に発見されたフリンは、病原体から成長因子、受容体、細胞外マトリックスタンパク質まで、多くのプロタンパク質基質をタンパク質分解的に活性化する細胞内エンドプロテアーゼであります。

他のエンドプロテアーゼと同様に、furinの作用機構は、特定の内部ペプチド結合におけるペプチドおよびタンパク質基質の加水分解に起因する。

furinの作用は、発達中に神経細胞の神経支配が行われるようにするプロb-神経成長因子（NGF）の処理から始まって、アミロイド認知症の後期まで人生のあらゆる段階を通じて重要な役割を演じる。

フリンによるウイルス病原性

フリンが多様な病原体の活性化に果たす役割は、もともと炭疽毒素保護抗原（PA）と鳥インフルエンザウイルスヘマグルチニン（HA）の生化学実験によって明らかにされた。

例えば炭疽菌にさらされた後、フリンはこの毒素の切断に関与し、毒素が標的細胞膜に孔を形成して最終的に宿主細胞に侵入するための重要なステップとなる。

鳥インフルエンザウイルスや、HIV-1、麻疹、呼吸同期ウイルス (RSV) などいくつかの病原ウイルスが、その毒性を高めるためにフリンによる同様の機構が利用されている。 具体的には、これらのウイルスはしばしばエンベロープ糖タンパク質を表面に発現している。

これらの糖タンパク質がfurinによって切断されることにより、成熟した融合性のエンベロープ糖タンパク質が生成されるのである。

フリンとコロナウイルス

SARS-CoV-2ウイルスの構造は、このウイルスが宿主細胞に侵入するメカニズムに重要であることが証明されている3量体の膜貫通スパイク（S）タンパク質によって取り囲まれている。

Sタンパク質内には、受容体結合ドメインと、ウイルスが宿主細胞のリン脂質膜と融合することを可能にする第2のドメインを含む2つの機能ドメインが存在する。

ウイルスと細胞膜の間の融合が起こるようにするには、通常、ある種のプロテアーゼが関与するが、このプロテアーゼの特定の特徴はコロナウイルス間で異なることがある。 例えば、中東呼吸器症候群（MERS）-CoVウイルスを取り囲むSタンパク質は、このウイルスの細胞への侵入を促進するフリン切断部位を含む。

比較的、重症急性呼吸器症候群（SARS）-CoVウイルス分子のSタンパク質は、そのホスト細胞との融合後に未切断であり、それによってその切断がウイルスがすでに細胞に侵入した後に生じることを示す。

画像引用：Kateryna Kon/.com

フリンとSARS-CoV-2

Sタンパク質とアンジオテンシン変換酵素2 (ACE2) の結合はSARS-CoV-2のヒト細胞への侵入において鍵となるメカニズムであると決定している。 SARS-CoV-2のSタンパク質に関する調査により、4つの冗長なfurin切断部位が特定された。

興味深いことに、furinプロテアーゼは気道全体に豊富に存在するため、研究者は、上皮細胞から出たSARS-CoV-2のSタンパク質が切断されて、高い感染性と病原性が生じるのではないかと推測している。

SARS-CoV-2がなぜヒトの間でそれほど感染力が強いのかについての情報を提供することに加え、これらのフリン切断部位の獲得は、そもそもこのウイルスがコウモリからヒトへうまく拡散できたのかについての情報を研究者に与えている。 その結果、この変異体は病気の発生を抑えるが、親株のSARS-CoV-2に対してはある程度の防御力を発揮することがわかった。

おわりに

残念ながら、SARS-CoV-2による感染と拡散に対するフリンプロテアーゼの関与に関する情報の多くは、まだ初期段階にあり、より詳細な研究が必要である。

SARS-CoV-2の感染拡大におけるfurin切断部位の関与を研究することは、近い将来、宿主プロテアーゼ阻害剤などの標的治療アプローチの開発をサポートするかもしれない。

• Alsibai, K. D. (2020). COVID-19患者におけるアンジオテンシン変換酵素2およびプロテアーゼの発現。 SARS-CoV-2の発症における細胞性FURINの役割の可能性． Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). 感染症やがんにおけるFurinを介したタンパク質プロセッシング。 クリニカル&トランスレーショナル イムノロジー 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. 他 (2021). furin切断部位の喪失はSARS-CoV-2の病原性を減弱させる。 Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). 最先端を行くフリン。 タンパク質輸送から胚発生と疾患まで。 ネイチャーレビュー分子細胞生物学3(10); 753-766.doi:10.1038/nrm934.まで。
• Ward, O. P. (2011). プロテアーゼ. 包括的なバイオテクノロジー604-615.doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

Further Reading

• All Coronavirus Disease COVID-19 Content
• What mutations of SARS-CoV-2 is Causing Concern?
• 世界的なCOVID-19ワクチン接種の重要性
• 気候変動とCOVID-19
• COVID-19の概要19ワクチン

Citation

.