コステロ症候群とは

コステロ症候群は、患児に独特の顔貌、巻き毛、緩い皮膚、心臓異常、認知遅延が見られるまれな遺伝病である。

コステロ症候群は、顔面骨格症候群としても知られています。

コステロ症候群の原因は？

コステロ症候群はRASopathyです。染色体11p15.5に存在するHRAS遺伝子の父親由来のヘテロ接合性生殖細胞突然変異によって生じます。 変異はHRASのp.Gly12Ser残基上の狭い範囲に限定される。 HRASは通常、細胞の分化と機能を制御している。

• 突然変異は、HRASによる正常な抑制の欠如から、RASマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）経路が制御不能に亢進する。
• これにより良性と悪性の腫瘍の増殖が生じる。他の修飾要因により表現型の変化が見られることもある。
• 生殖細胞変異はコステロ症候群のほとんどの人に見られ、ヘテロ接合性喪失を伴う体細胞変異は悪性腫瘍と関連している。

コステロ症候群は通常de novo変異から生じるため、この疾患の家族歴はない。

Genetics of Costello syndrome

*Credit: Genetics 4 Medics.

コステロ症候群の臨床特徴は？

コステロ症候群の症状は一定期間で進行し、発達の遅れはよくみられます。 主な臨床的特徴は以下の通りです。

• 出生時の巨頭症（頭が大きい）と巨体症（体が大きい）
• 粗い顔貌
• 低血糖（低血糖）
• 授乳 760>
• 原因不明の頻脈性不整脈（心拍数の上昇）
• 低緊張（筋緊張の低下）
• 声のかすれ

。

周産期の特徴が含まれることがある。

• 早産
• 子宮内の羊水過多（水腫や多飲症などの状態を引き起こす）
• 子宮口を伴う巨大児 肥厚＜760＞＜6721＞長骨が短く、手の姿勢が異常＜760＞＜6721＞妊産婦スキャンで心臓や腎臓の異常＜760＞＜6721＞胎児の頻脈性不整脈＜760＞＜6721＞リンパ系異形成症。

手足の深いシワや皮膚の緩みを伴う皮膚の色素沈着は、乳児期にコステロ症候群を臨床的に疑う必要があります。 その他、患者さんの生涯を通じて起こりうる特徴として、

• 特徴的な顔貌が挙げられます。
• 高い額を伴う巨頭症
• 小側頭狭窄
• 大きい……。耳たぶが折れ曲がり、後方へ回転した耳＜760＞＜6721＞平らな鼻梁と上顎洞襞＜760＞＜6721＞四角い下顎と尖った顎＜760＞＜6721＞突き出た舌＜760＞＜6721＞ふっくらした頬と唇と広い口＜760＞＜8728＞＜6721＞手の特徴的特徴
• 尺側偏位を伴う多動性
• 先端がへら状で広がった指
• 整形外科的問題。
• 短頸と逆頸カーブ（頸椎後弯）
• 脊椎異常
• 胸骨と胸郭が非対称な胸の変形
• 足の位置の変形を伴う関節弛緩
• アキレス腱が堅い。
• 特徴的な皮膚、髪、爪の変化（以下に詳述）
• 低身長
• 相対的巨頭症
• 食事困難
• 発達障害.

コステロ症候群

コステロ症候群の皮膚症状は？

皮膚、髪、爪、粘膜変化を伴う外皮欠損はよく見られ、しばしば区別される。

皮膚

コステロ症候群の主な皮膚症状としては、以下のものがあります。

• 首、手、足のベルベット状の柔らかい皮膚
• 手のひらと足の裏の角化亢進。 760>
• 手足背の皺が深く、皮膚が緩んでいる
• 指先の皺に角質があり、年齢とともに点状の皮膚紋理（指紋）ができる
• 角質肥厚症。 臨床的には手掌および指先の隆起の誇張したパターンとして、組織学的には顕著な表皮角化症、アカントーシス、乳頭腫症および過顆粒症として認められる
• 鼻周囲、口周囲および肛門周囲に存在する口周囲乳頭腫。 また、体幹、四肢、腋窩にみられることもある。スキンタッグまたは無柄の結節として現れる乳頭腫は、ウイルス性いぼまたは角化症の可能性もあり、これらは通常、幼児期に発現する
• 同一患者に発生する角質増殖症、悪性黒色表皮腫および花状皮膚乳頭腫症は、トランスフォーミング増殖因子-αまたは上皮増殖因子の調節異常と考えることができる。

爪

Costello症候群の爪の欠陥は、成長が遅く、三角形で、縦線が入ったもろいジストロフィー指爪として現れる。

毛髪

コステロ症候群の毛髪の変化は以下の通りです：

• ブロンドまたは色素沈着しているかもしれないが、他の家族のものとはタイプが異なる髪
• 縮れた「カールの雲」のような外観のきついカールの薄く変な髪
• 濃い眉と異常に長いまつ毛-時には定期的に整える必要がある-。

脱毛症が見られることもありますが、これは心臓顔面皮膚症候群でより一般的な特徴です。

色素異常

皮膚の全般的な色素沈着は、患者の3分の1に見られる。黒色表皮腫は、首や屈曲部、時には後耳たぶに発生するビロード状の斑点で、患児の3分の1に報告されている-これらは高齢者では疣状であることがある。

粘膜

歯肉肥大と口唇粘膜丘疹はCostello症候群の特徴であるため、口腔内の検査が重要である。

光線過敏症

コステロ症候群の半数以上の人は日光を嫌うか、非常に光線過敏で、患者の4分の3は熱不耐性を訴えています

コステロ症候群の診断は？

出生前診断は表現型の特徴から疑われ、出生前にHRAS変異を確認する検査が報告されています。

出生後診断は、HRAS変異を確認することで確定します。 80%以上の罹患者はp.Gly12Ser残基に影響を与える変異を有し、より少ない頻度でp.Gly12Aも有している。

通常の染色体マイクロアレイ検査や核型検査では診断不能な場合があります。

コステロ症候群の鑑別診断は？

マクロソミーと低血糖を伴うBeckwith-Wiedemann症候群やSimpson-Golabi-Behmel症候群などの過成長症候群は、新生児期にコステロ症候群と間違えられることがあります。

低血圧を伴う先天性筋疾患症候群もコステロ症候群と間違われることがあります。

• エラスチン不足による皮膚弛緩症候群では、皮膚襞が下垂し、皮膚が体に対して大きすぎるような特徴的な「ブラッドハウンド」顔貌となる。
• ムコ多糖症症候群（糖消化酵素の欠如による代謝疾患）では、粗面症、毛髪変化、器質腫、より重度の発達遅延を呈することがある。

コステロ症候群と同様に、ヌーナン症候群、心房細動症候群、緩い前髪症候群のヌーナン症候群様障害などの他のRASopathy症候群も、新生児巨人症、粗い顔貌、色素性皮膚変化、毛髪異常、成長不全、発達遅延を示すことがあります。

• 特徴的な顔貌、皮膚変化、手の異常、頻脈性不整脈、出生後の成長遅滞を伴う哺乳障害は、コステロ症候群と他のマクロソミー症候群の鑑別に役立つ。
• 無秩序な心房性頻脈、肥大型心筋症、乳頭腫症と角化症、豊かな眉毛と巻き毛は、ヌーナン症候群心顔面皮膚症候群よりもコステロ症候群に多くみられます。
• プルモニック狭窄はヌーナン症候群でより一般的である。
• 全身性色素沈着、紅斑性潰瘍、毛孔性角化症、多数のメラノサイト性母斑、血管奇形は心臓顔面皮膚症候群とヌーナン症候群でより一般的である。
• RASopathy症候群の間で表現型の重複は顕著であるが、Costello症候群の患者は皮膚乳頭腫、掌蹠角皮症および完全眉毛を呈することが多く、眼球性潰瘍、毛孔性角化症または多発性母斑を呈することが少ない 。

コステロ症候群のがんのリスクは？

HRAS遺伝子のいくつかの体細胞突然変異は、コステロ症候群の人を新生物のリスクが高くする傾向があり、悪性腫瘍の生涯発症リスクは15％であるとされています。 横紋筋肉腫（骨に付着した筋肉のがん）、神経芽細胞腫（神経組織のがん）、膀胱の移行細胞がんを小児期や思春期に発症するリスクが高いです

コステロ症候群の治療法はありますか

コステロ症候群に治療法はありません。 しかし、この症候群を管理するために、推奨される一般的な支持手段があります。 これらは以下の通りです。

• 集学的チームアプローチ
• 親の教育と支援
• 乳児期の経鼻胃管または胃ろうによる経腸栄養
• 筋骨格系の合併症に対する理学療法
• 理学療法、作業療法、言語療法、発達療法支援などです。 760>
• 解剖学的異常がある場合は気道および呼吸への介入
• 成長および代謝制御不良に対する成長ホルモン療法
• 適応に応じて整形外科的介入
• 腫瘍合併症に対する手術
• 角質溶解剤による皮膚病変治療（例：PET（ポリメチルメチルエーテル）、エポキシ樹脂）

サーベイランスとルーチンのスキンケアは、タイムリーな認識、診断評価、迅速な治療のために行われるべきである。

• 心臓不整脈のための心エコー
• 腹部および骨盤超音波検査
• 血液トレース用の尿分析
• 腫瘍のサーベイランス。

遺伝カウンセリングは、患児のいるすべての家族に提供されるべきで、将来の妊娠におけるコステロ症候群のリスクを理解できるようにする必要があります。 新生物のリスクとサーベイランスの必要性についても話し合うべきである。 患児は子供を作らないが、繁殖すれば50％の確率で患児を持つことになる。