DISCUSSION

我々が以前見つけた、他の原因不明の神経疾患14（特に運動失調と末梢神経障害）の患者にグルテン感受性が高いことは、神経疾患がグルテン過敏の発現ではなく、関連するかという議論を招くことになった。 現在では、グルテン失調がグルテン過敏症の症状であることを示す証拠はかなり揃っており、疱疹状皮膚炎の例から類推すると、この病気は腸が唯一の主役ではないことが明らかである。 疱疹状皮膚炎は、グルテンによって引き起こされ、永続化するグルテン過敏性皮膚疾患であり、そのためグルテン抜きの食事に反応する、というのが最も適切な表現である。 グルテン失調症患者の神経病理学的データから、炎症がこの疾患の病因における顕著な特徴であることが確認され、免疫介在性疾患のモデルに合致している。 セリアック病（DQ2）患者に見られるような強いHLA関連性を伴うため、循環抗グリアジン抗体（グルテン失調症の定義）の存在は、非特異的な所見ではない。 この論文では、グルテンフリー食の摂取により運動失調が改善したことを報告した。 このことは、グルテン失調症がグルテン過敏症との関連だけでなく、その別の症状であるという我々の主張を裏付けるものである。 さらに、腸疾患を持たない患者において運動失調が改善されたということは、腸疾患を持たない患者でも、グルテンの摂取によって他の臓器特異的な症状が誘発され、永続する可能性があることを示唆している。 本研究は、1996年に我々のグループがグルテン失調症を発見したことをきっかけに開始された1。 当時、この疾患の有病率に関する情報は限られており、また、グルテン失調症患者における腸疾患の有病率も不明であった。 グルテン失調症患者をグルテンフリー食で治療するかどうか無作為に割り付けるには、腸症を持つ患者や、試験中に腸症の症状や病理学的証拠を呈した患者を除外する必要があった。 さらに、患者が対照群に割り付けられた場合、反対のアドバイスを受けても、グルテンを多く含む食事（例えば、パンやパスタ）を避けざるを得ない（未発表の観察）。 このため、2つのグループ間で起こりうる反応の差はさらに希薄になるであろう。 臨床的な理由（神経学的および胃腸学的な理由）から、胃腸症状が目立たないため、腸症を伴うグルテン失調症と伴わないグルテン失調症の患者を区別することができなかった。 そこで、患者の希望に沿う形で、すべてのグルテン失調症患者にグルテンフリー食を提供するプラグマティックなコホート研究を考案した。 このような研究デザインはバイアスがかかる可能性がある。例えば、すぐに症状の改善が見られない場合、患者は食事療法を中断する可能性が高い。 しかし、私たちは、食事療法による改善は、たとえあったとしても、ゆっくりと数カ月かかる可能性が高いことを患者に強調した。

付加的なバイアスの原因は、一人の治験責任者がすべての臨床評価を行い、患者の治療状態について盲検化されていないことである。 このバイアスは、客観的な運動失調尺度の使用と、1年後の検査時にアンチ・リアジン抗体の推定結果とベースラインの運動失調評価結果に対して盲検状態を維持することで可能な限り最小化された。 グルテン失調症患者のプルキンエ細胞の消失という神経病理学的所見から、介入しても失調の改善というより、むしろ安定化に向かうだろうと思われた。 そうではなく、治療群で運動失調が改善されたことは、やや意外である。 この改善は運動失調の期間に関係なく起こったが、運動失調の期間が短い患者の中には正常な状態に戻ったものもあった。 この結果は、プルキンエ細胞が失われる前に、おそらく小脳機能障害を引き起こす活発な炎症に関連した可逆的なプロセスが存在することを示唆している。 このような炎症は、グルテン失調の患者の剖検で報告されている1。 対照群のグルテン失調症患者のうち、十二指腸生検が正常だった1人は、その後、軽度の貧血を起こし、抗エンドミシウム抗体とトランスグルタミナーゼ抗体の両方の血清検査が陽性となり、腸症を示唆した。 このことは、腸症を伴わないグルテン失調の患者には、潜在的なセリアック病が存在する可能性があることを示唆している17。また、22年間グルテン失調が続いた対照群の患者は、未治療のグルテン感受性腸症の合併症としてよく知られている高悪性度リンパ腫で最近死亡した。 この研究に参加する前の十二指腸生検では、腸症を示す証拠はなかった。 対照群の3人目の患者は、運動失調の発症から15ヶ月以内に小脳萎縮症を発症した。 グルテン過敏症は腸の病気であるという誤った考え方は、神経症状を呈する患者にとって有害である。 グルテン失調や疱疹状皮膚炎を呈する患者には、腸の状態に関係なくグルテンフリー食を推奨すべきであり、小腸生検はもはや必要ない、という意見もあるだろう。 また、本疾患の臓器病変の多様性を考慮すると、（小腸生検を用いて）各グループの特徴を正確に把握することは、グルテン関連疾患の病態生理と重複の程度を理解する上で有用である。 しかし、アンチグリアジン抗体の使用や食事療法を厳密に遵守するための食事審査など、綿密なモニタリングを実施することが不可欠である。 免疫抑制剤や免疫グロブリンの静脈内投与による免疫療法は、少なくとも1年間グルテン抜きの厳格な食事療法を行っても運動失調が改善されない場合や、運動失調が急速に進行する場合にのみ検討する必要がある。 グルテン失調症は、散発性運動失調の数少ない治療可能な原因の一つであるため、その診断が極めて重要である

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