臨床薬理学
作用機序
上皮成長因子受容体（EGFR）は正常細胞および癌細胞の細胞表面に発現して、細胞の成長および増殖の過程において重要な役割を果たしている。 NSCLC細胞内のいくつかのEGFR活性化変異（エクソン19欠失またはエクソン21点変異L858R）は、腫瘍細胞の成長促進、アポトーシスの阻害、血管新生因子の産生増加、転移のプロセスの促進に寄与していることが確認されています。
ゲフィチニブは、EGFRの野生型および特定の活性化変異のキナーゼ活性を可逆的に阻害し、受容体に関連するチロシン残基の自己リン酸化を防ぐことにより、さらなる下流シグナルを阻害してEGFR依存性の増殖を阻害する。
EGFRエクソン19欠損またはエクソン21点突然変異L858R変異へのゲフィチニブの結合親和性は野生型EGFRに対する親和性に比べ高く、EGFRの活性化変異は、EGFRが変異した場合にのみ結合親和性を示す。
薬物動態
吸収・分布
ゲフィチニブの平均経口生体利用率は60％であり、血漿中のピーク値は投与後3～7時間である。 食品はゲフィチニブのバイオアベイラビリティを臨床的に意味のある程度まで変化させない。 イレッサは、食事の有無にかかわらず投与可能です。 ゲフィチニブは全身に広く分布し、静脈内投与時の平均定常分布容積は1400Lであった。 ゲフィチニブのヒト血漿タンパク質（血清アルブミンおよびα1-酸性糖タンパク質）へのin vitro結合率は90％であり、薬物濃度に依存しない。 ゲフィチニブは膜輸送のPglycoprotein（P-gp）の基質であるが、P-gpは高濃度で飽和するため、ゲフィチニブの吸収に影響するとは考えにくい。
代謝・排泄
ゲフィチニブはヒトで広範囲な肝代謝を受け、主にCYP3A4によって代謝される。 N-プロポキシモルフォリノ基の代謝、キナゾリン上のメトキシ置換基の脱メチル化、ハロゲン化フェニル基の酸化的脱フッ素化の3部位が同定されている。 糞便抽出物からは5つの代謝物が完全に同定され、主要な活性成分はCYP2D6代謝によって生成されるO-デスメチルゲフィチニブで、投与量の14％を占めた。
ヒト血漿中には8つの代謝物が確認された。 O-desmethylゲフィチニブのみがゲフィチニブと同等の曝露量であった。 この代謝物は単離酵素アッセイではゲフィチニブと同等のEGFR-TK活性を有するが、細胞ベースのアッセイの一つではゲフィチニブの1/14の効力しかなかった。
ゲフィチニブは主に肝臓から排出され、静脈内投与後の全血清および排泄半減期は48時間であった。 健常者におけるAUCの被験者間変動（変動係数）は67%であった。 癌患者へのゲフィチニブの連日経口投与は、単回投与と比較して2倍の蓄積をもたらした。 血漿中濃度の定常状態は、連日投与後10日以内に達成される。 ゲフィチニブおよびその代謝物の排泄は、主に糞便からであり（86％）、腎排泄は投与量の4％未満であった。
特定集団
年齢、性別、体重、民族性、腎機能
集団薬物動態解析では、患者の年齢、体重、民族性（集団含む）またはクレアチニンクリアランス（20mL/分以上）はゲフィチニブの予測定常トラフ濃度に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが示唆された。 試験1の母集団薬物動態解析では、女性の曝露量が男性より27％多かったが、この差は他のゲフィチニブ臨床試験の解析では確認されていない。 7922>
肝障害
肝硬変による軽度、中等度、重度の肝障害患者（Child-Pugh分類による）と肝機能正常の健常者（N=10/群）の間でゲフィチニブの全身曝露量を比較検討しました。 その結果，全身曝露量（AUC0-∞）は，軽度肝障害者で40％，中等度肝障害者で263％，重度肝障害者で166％増加し，肝障害者の平均曝露量（AUC0-∞）は，軽度肝障害者で20％増加した。 肝転移を有し中等度の肝機能障害を有する患者13名と、肝転移を有し正常な肝機能を有する患者14名を比較した試験では、ゲフィチニブの全身曝露量は同等であった。
CYP2D6 Poor Metabolizer
CYP2D6 は、試験管内でO-脱メチルゲフィチニブへ代謝される。 健康なCYP2D6劣性代謝物では，O-デスメチルゲフィチニブ濃度は測定できず，ゲフィチニブへの平均曝露量は，広範囲代謝物に比べて2倍高かった。 CYP2D6代謝不良者におけるこの曝露量の増加は、一部の副作用がゲフィチニブの曝露量の増加に関連していることから、臨床的に重要であると考えられる。 CYP2D6代謝不良の遺伝子型が判明している患者においては、用量の調節は推奨されませんが、これらの患者については、副作用の有無を注意深く観察することが必要です。 CYP2D6阻害薬がゲフィチニブの薬物動態に及ぼす影響については評価されていません。
探索的曝露反応解析では、ゲフィチニブの曝露量が2倍以上増加すると、間質性肺疾患（ILD）の発生率が増加することが示されました 。
薬物-薬物相互作用
強いCYP3A4誘導剤
CYP3A4の強い誘導剤であるリファンピシン（600mgQD、16日間）とゲフィチニブ（ゲフィチニブ投与10日目に500mg単回投与）の併用はゲフィチニブの平均AUCを83%減少させた …
CYP3A4 阻害剤
健康な男性にCYP3A4阻害剤であるイトラコナゾール（200mgQD、12日間）とゲフィチニブ（250mg単回投与、イトラコナゾール投与4日目）を併用すると、ゲフィチニブのAUCが80%増加した …
胃のpHに影響を与える薬物
健康な被験者に高用量のラニチジンと炭酸水素ナトリウム（胃のpHをpH5.0以上に保つため）を併用投与すると、ゲフィチニブの平均AUCは47%減少した .
ヒト肝ミクロソーム試験において、ゲフィチニブは2～5000 ng/mLの濃度でCYP1A2、CYP2C9、CYP3A4活性に対する阻害作用は認められなかった。 CYP2D6の基質であるメトプロロールを固形癌患者におけるゲフィチニブ投与（500mg/日、28日間）の15日目に投与した場合、曝露量は30%増加した。
臨床試験
非小細胞肺がん（NSCLC）
試験1
EGFRエクソン19欠失またはL858R置換変異を有する転移性NSCLC患者の初回治療に対するIRESSAの有効性および安全性は、多施設、単群、非盲検臨床試験（試験1）により実証されています。 転移性EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの未治療患者106名に対し、病勢進行または忍容できない毒性が現れるまで、イレッサを1日1回250mgの用量で投与しました。 主な有効性評価項目は、RECIST v1.1に基づく客観的奏効率（ORR）で、盲検独立中央審査委員会（BICR）と治験責任医師の両方によって評価されました。 奏功期間（DOR）も追加的な評価項目であった。 対象患者は、臨床試験アッセイによりプロスペクティブに決定された腫瘍検体において、EGFRエクソン19の欠失またはL858R、L861Q、G719X置換変異があり、T790MまたはS768I変異またはエクソン20挿入がないことが条件とされた。 87名の患者の腫瘍検体はtherascreen® EGFR RGQ PCR Kitを用いてレトロスペクティブに検査された。
研究集団の特徴は、年齢中央値65歳、年齢75歳以上（25％）、65歳未満（49％）、白人（100％）、女性（71％）、喫煙なし（64％）、WHO PS 0（45％）WHO PS 1（48％）WHO PS 2（7％）、腺癌組織（97％）であった。 エクソン19欠失が60人（65%）、L858R置換が29人（31%）、L861QまたはG719X置換の変異を有する腫瘍が各2人であった
治療期間の中央値は8.0カ月であった。 第1試験の有効性の結果は以下のとおりです。
表3-1試験の有効性結果
| 有効性パラメーター | BICR1 評価 （n=106）2 |
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| 客観的奏効率3 | 50% | 70% | |
| (95% CI) | (41, 59) | (61, 78) | |
| 完全奏効率 | 0.9% | 1.9％ | |
| 部分奏功率 | 49％ | 68％ | |
| 奏功期間中央値（月） | 6.0 | 8.3 | |
| (95% CI) | (5.6, 11.1) | (7.6, 11.1) | (5.6, 11.1)3） |
| 1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 BICRによりベースラインで標的病変が検出されなかった17例は非奏効とした 3 RECIST v1.1により決定 |
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EGFRエクソン19欠損およびエクソン21 L858R置換変異を有する腫瘍の患者では、同等の奏効率であった。 G719X置換変異を有する患者では2例とも部分奏効が認められ、奏効期間はそれぞれ2.8カ月以上と5.6カ月以上であった。 また、L861Q置換変異を有する2名の患者のうち1名は部分奏効を示し、奏効期間は2.8カ月以上であった。
試験2
試験1の結果は、ファーストライン治療を受けた転移性腺癌組織型NSCLC患者に対して行われた無作為多施設オープンラベル試験（試験2）の一部の探索的解析によって支持された。 患者さんは、イレッサ250mgを1日1回経口投与する群と、カルボプラチン／パクリタキセルを最大6サイクル投与する群に無作為（1：1）に割り付けられました。 有効性の評価項目は、無増悪生存期間（PFS）とBICRによる客観的奏効率（ORR）です。
サブセット集団は、1,217例中186例（15%）が、試験1で用いたものと同じ臨床試験法でEGFR陽性と判定された、BICRによる後ろ向き評価が可能な放射線スキャンを持っている患者です。 このサブセットでは、IRESSA治療患者が88人、カルボプラチン／パクリタキセル治療患者が98人であった。
このサブセットの人口統計学的およびベースライン特性は、年齢中央値59歳、75歳以上（7%）、65歳未満（70%）、アジア人（100%）、女性（83%）、喫煙なし（96%）、腺癌組織型（100%）、PS 0-1（94%）でした。
IRESSA治療患者の治療期間中央値は9.8カ月でした。 BICRで評価したPFSのハザード比はIRESSA投与群が10.9カ月、カルボプラチン/パクリタキセル投与群が7.4カ月とIRESSA投与群に有利な結果となりました。 また、BICR評価による客観的奏効率はIRESSA投与群で67％（95％CI：56、77）、カルボプラチン／パクリタキセル投与群で41％（95％CI：31、51）であった。 奏効期間中央値はIRESSA投与群で9.6カ月、carboplatin/paclitaxel投与群で5.5カ月であった＜参考資料：「IRESSA」「carboplatin/paclitaxel」＞。