イホスファミドをメスナで投与した場合、出血性膀胱炎はまれである。 一般的で用量制限のある副作用は、脳症（脳機能障害）です。 この薬剤を投与された人の最大50％が何らかの形で発症しています。 この反応は、おそらくクロロアセトアルデヒド（イホスファミド分子の分解産物の1つで、アセトアルデヒドや抱水クロラールに類似した化学的性質を有する）が媒介します。 イホスファミド脳症の症状は、軽度（集中困難、疲労）、中等度（せん妄、精神病）、重度（非けいれん性状態てんかんまたは昏睡）と多岐にわたります。 小児では、神経発達に支障をきたすことがあります。 脳以外に、イホスファミドは末梢神経にも影響を与えることがあります。 反応の重症度は、国立がん研究センターまたはMeanwell基準（グレードI～IV）に従って分類することができます。 過去に脳に問題があった場合や、血液中のアルブミン濃度が低い場合は、イホスファミド脳症の可能性が高くなります。 ほとんどの場合、この反応は72時間以内に自然に治まります。 本剤の点滴中に発症した場合は、点滴を中止することが推奨されます。 重症（グレードIII～IV）の脳症に対する最も効果的な治療法は、脳症の期間を短縮すると思われるメチレンブルーの静脈内投与です。メチレンブルーの正確な作用機序は不明です。 場合によっては、さらにイホスファミドを投与する前の予防として、メチレンブルーが使用されることがあります。 その他の治療法としては、アルブミンやチアミン、救助手段としての透析などがあります。

イホスファミドは、正常アニオンギャップアシドーシス、特に2型腎尿細管性アシドーシスを引き起こすこともあります

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