炎症と持続的な感染は、さまざまなヒトの悪性腫瘍に関与していると考えられています。 炎症が癌のイニシエーション、発生、進行、血管新生、浸潤に果たす役割について証拠が蓄積されている。 炎症は、T細胞、B細胞、NK細胞、DC、マクロファージ、好中球が関与する免疫反応を引き起こす可能性がある。 しかし、腫瘍形成における自己抗原のアップレギュレーションと修飾における免疫系の正確な役割は、依然として不明である。 上述のように、インフラマソームは、プロカスパーゼ1の活性化、IL-1βやIL-18などの炎症性サイトカインの成熟を誘導する自然免疫系の多タンパク質プラットフォームである . IL-1βの過剰発現は、いくつかの自己免疫疾患に影響を与え、発癌の原因となる可能性がある。 NLRP3、NLRP6、NLRC4、NLRP1、AIM2を含むいくつかのインフラマソームは、自然免疫、適応免疫、アポトーシス、分化、腸内細菌叢を調節することにより、腫瘍形成に病原的役割を持つ可能性がある。 現在、NLRP3 インフラマソームの多型が、大腸がんやメラノーマなどのさまざまな悪性腫瘍に関連していることを示唆するデータがあります（表1）。 NLRP3が、さまざまな新生物の発生や促進に関与していることが臨床的に明らかになったことで、インフラマソームの治療の可能性や予後予測マーカーとしての役割も浮き彫りになっています。

Role of the NLRP3 inflammasome in colonic epithelium homeostasis

flammasome complex are vital homeostatic component in the intestinal epithelium.The collis of the collis in NLRP3 flammasome complex is the collis of the NLRP3 flammasome in the collis in the collis in the collis in the intestinal epithelium. 実験用マウスモデルでは、ヒトの疾患と関連するインフラマソームの臨床的特徴が強調されている。 あるモデルでは、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）の経口投与により、大腸上皮の毒性作用を介して死亡率の上昇と体重減少が生じ、NLRP3欠損マウスでは死亡率の上昇、下痢、直腸出血が認められた。 DSS による NLRP3 欠損マウスの腸管炎症の増強は、大腸の透過性が高まり、病原体が肝臓やリンパ節に滞留するためであった。 別の研究では、ASCとカスパーゼ-1欠損マウスは、慢性および急性の炎症の両方で、死亡に関連する病理組織学的変化の増加を示した . また、NLRP3およびカスパーゼ-1欠損マウスでは、消化管上皮細胞の増殖が低下しているとの報告もあった . NLRP3欠損マウスにおける透過性の増加は、抗菌効果の低下や大腸ディフェンシン産生の減少に関連していた。

NLRP3 inflammasome in gastrointestinal malignancies

NLRP3 in gastric cancer

胃癌（GC）は4番目に多い癌であり、世界的に健康問題になっている。 ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）細菌の持続的な感染は、胃および胃外障害の発症につながる 。 NOD1 タンパク質は、H.pylori によって誘導された胃の新生物において著しく増加し、その後、炎症が上昇することが分かっています。 さらに、NOD2 は微生物叢を制御し、大腸腫瘍の維持に関与している。 NLRP3 インフラマソームは、サイクリン D1 に関与し、IL-1βの産生を誘導することにより、胃癌の細胞分化を促進することが知られています。 IL-1β は受容体に結合し、NF-κB を活性化し、JNK シグナルを開始させ、増殖、浸潤、癌の発生を引き起こします。 ピロリ菌感染による胃の慢性炎症は、IL-6、IL-1β、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性サイトカインやマクロファージを介して、胃細胞の増殖や発ガンの引き金になると考えられています。 NLRP3のダウンレギュレーションは、胃癌の進行のメカニズムを修正する可能性がある。 NLRP3 の発現低下には、アリール炭化水素受容体（AhR）、ドーパミン D1 受容体（DRD1）、GPBAR1（G-protein coupled bile acid receptor 1）などの多くのメカニズムが存在します。 AhR は、NLRP3 インフラマソーム転写因子への異種物質応答エレメントの結合を阻害し、DRD1 は E3 ユビキチンリガーゼ membrane associated ring-CH-type finger 7 (MARCH7) を介して NLRP3 インフラマソームのユビキチン化とオートファジー反応に関与する機構を持つ . IL-1β の変異は、GC 感受性と肝臓腫瘍の誘発に関係することが示されています。 Liらは、microRNA (MiR) -22が肝粘膜細胞およびマクロファージにおけるNLRP3のダウンレギュレーションによる胃での必須調節因子であり、H. pylori感染がNLRP3発現を促進しながらもmiR-22発現を著しく阻害することを報告している。 このことから、miR-22はNLRP3インフラマソームの発現抑制に重要な役割を担っていることが示唆されました。 さらに、miR-22はピロリ菌によって誘導される胃細胞の増殖や発がんを抑制することが実証されていますが、NLRP3インフラマソームと胃がん発症の分子経路はさらに解明される必要があります。 損傷や病原体に反応して起こる大腸の炎症は、CRCの感受性を高める可能性がある。 大腸癌の腫瘍形成におけるNLRP3インフラマソームの機序から、IL-18の抗腫瘍効果は腫瘍の発生を防ぐだけでなく、血管新生を抑制し、上皮細胞の回復を誘導する可能性があることが示唆されました。 アゾキシメタン（AOM）/DSSによるNLRP3およびカスパーゼ-1欠損モデルでは、腸内のIL-18が有意に減少していることが示された。 DSS の経口投与は、血性下痢、体重減少、陰窩および上皮細胞の浮腫と損傷、白血球の浸潤など、ヒトの潰瘍性大腸炎に関連する複数の臨床および組織学的特徴を生じさせる . さらに、AOM/DSSを投与したカスパーゼ-1欠損動物モデルに組換えIL-18を投与すると、腫瘍の発生が有意に抑制された . 逆に、IL-18欠損のAOM/DSSマウスモデルでは、NLRP3およびカスパーゼ-1欠損マウスと同様に、癌の負荷が増加した。 これらのデータは、NLRP3を介したIL-18の分泌が、大腸炎を悪性化から守り、腸管細胞の分化と腸管上皮の完全性を促進する重要な役割を果たすことを示している。 さらに、大腸炎寛解期には、IL-18は腫瘍部位の腸管上皮の細胞増殖を抑制することができる。 NLRP3 と caspase-1 を欠損した AOM/DSS マウスモデルでは、IFN-γ が有意に減少することが示され、IFN-γ が初回グレードの DSS 誘発大腸炎における大腸細胞増殖を増加させることが示唆された ……。 Ungerback らは、tumor necrosis factor alpha-induced protein 3(TNFAIP3), NLRP3, NFκB 遺伝子の変異が CRC 感受性に関係することを示しました。 Grace らは、カスパーゼ 1 欠損マウスは、NLRP3 欠損マウスと比較して、STAT1 や IL-18 が減少し、深刻な腫瘍形成が見られると報告している。 また、NLRP3 インフラマソームのノックアウトマウスでは肝 CRC 転移が増加することから、NLRP3 インフラマソームは IFN- γとは無関係に IL-18 を介した NK 細胞の殺腫瘍機能を高めることにより肝 CRC 転移を抑制することが報告されている … 続きを読む

NLRP3 in hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most prevalent neoplasm and it is the third most common cause of cancer death in the world . 肝実質細胞の間質は、肝細胞癌の浸潤性に関連している。 肝不全や肝疾患における NLRP3 インフラマソームの役割は、多くのエビデンスによって確認されています。 肝細胞癌では、NLRP3 インフラマソームの分子プラットフォーム成分が失われるか、正常肝と比較して著しく減少しており、そのダウンレギュレーションは臨床病期の進行や病理学的分化度の低下と有意に関連しています . 逆に、NLRP3インフラマソームを薬理学的に標的とすると、HCCの増殖や転移を抑制する可能性があり、これは治療戦略となり得ることを示唆しており、HCC腫瘍の増殖、侵襲、転移におけるインフラマソームの正確な作用メカニズムの解明が必要であることを示している 。

NLRP3 inflammasome in non-gastrointestinal malignancy

NLRP3 in head and neck cancer

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) は慢性炎症と深く関連しており、HNSCCの組織におけるNLRP3 inflammasome発現上昇が示され、発現程度が疾患予後に関連するとされている。 HNSCCはNLRP3インフラマソーム経路を通じて活性型IL-1βの産生を誘導することができ、NLRP3インフラマソーム経路の阻害は腫瘍細胞の浸潤と生存を減少させる有望なアプローチであることが示唆された 。 最近では、NLRP3 インフラマソームの活性化は、自己複製と HNSCC の進行の加速につながるがん幹細胞 (CSC) を活性化することが示されているため、NLRP3 インフラマソームの阻害は HNSCC における CSCs 集団を減らし、結果として予後の改善につながる可能性があります。 OSCCにおける可能性のある分子メカニズムは明らかにされつつあるが、OSCCの開始と発症の決定的な理由はまだ明確になっていない。 炎症は、腫瘍形成の主要な原因であり、遺伝的およびエピジェネティックな変化と関連し、OSCCを誘発する可能性があります。 NLRP3 インフラマソームコンポーネントは、OSCC 動物モデルおよび OSCC 患者において発現が増加していることが報告されています。 5-FU は、OSCC などの固形悪性腫瘍の治療に用いられる化学療法剤ですが、治療抵抗性のため、臨床での使用範囲は狭くなっています ……また、5-FU は、OSCC などの固形悪性腫瘍の治療に用いられる化学療法剤ですが、治療抵抗性のため、臨床での使用範囲は狭くなっています。 NLRP3 インフラマソームのダウンレギュレーションは、新たな治療アプローチとなる可能性があります。OSCC 細胞において、in vitro および in vivo の両方で 5-FU 化学療法耐性において NLRP3 インフラマソームが上昇していることが実証されており、NLRP3 インフラマソーム/ ROS/IL-1β のシグナル経路を標的とすることにより 5-FU による化学療法の改善が期待できます。

NLRP3 in lung cancer

肺がんは、多くの異なる環境暴露病原体によって発症することが示されており、慢性炎症が肺がん進行の重要な因子であることはよく認識されています。 アスベストは中皮細胞においてNLRP3インフラマソームの活性化を誘導し、炎症反応を引き起こし、最終的に癌の発生と進行につながる。 動物実験では、肺と脾臓で高い NLRP3 mRNA 発現レベルが示され、肺胞マクロファージで最も高い NLRP3 mRNA 発現が確認された。 Wang らは、肺腺がん細胞株 A549 において、NLRP3 インフラマソームの活性化により IL-18 と IL-1β の分泌が上昇することを報告し、IL-18 と IL-1 β サイトカンの組み合わせが治療効果を持つ可能性を示唆しました . 他の研究では、アレルゲン暴露後のNLRP3活性化は、気管支肺胞洗浄液（BAL）中のN6-エテン-ATP（eATP）を増強し、喘息におけるIL-1βの上昇を引き起こすことが示されている。 TNF-αは、中皮増殖抑制、アスベスト障害軽減、NF-κB誘導により、悪性中皮腫からの生還に有効な役割を担っている。 これは、悪性中皮腫の進行に重要なインフラマソーム複合体の形成とIL-1βの産生につながる。 NLRP3 欠損マウスでは、肺腫瘍細胞が対照動物に比べ減少していた。 シリカやアスベストのようなナノ粒子（NP）は、in vivo肺がんモデルにおいて、NLRP3インフラムソームの過剰発現、カスパーゼ-1およびIL1βの分泌をもたらす可能性がある。 NPの吸入は慢性肺疾患感受性を高める可能性があるが、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や喘息におけるNLRP3の決定的な機能は不明である。

NLRP3 in breast cancer

Breast malignancy is the fifth cause of mortality among women globally . 乳癌におけるNLRP3インフラマソームの直接的な証拠はないが、IL-1βを介した乳癌の発生におけるインフラマソーム活性化の役割を示唆する間接的な証拠がある。 IL-1βは、乳房新生物のイニシエーションと発生において制御されており、IL-1RとIL-1βの変異は、乳房腫瘍形成に関連している。 乳房悪性腫瘍動物モデルにおける線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）1は、乳房発癌を引き起こし、IL-1βの分泌に関連している 。 腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、腫瘍に浸潤する他の免疫細胞の中でも、腫瘍のリンパ管形成と増殖に主要な役割を担っています。 TAMsにおけるIL-1βおよびスフィンゴ脂質スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）シグナル産生に続くインフラムマソームの活性化は、乳癌の発生に好ましい微小環境を促進する。 S1P シグナルは、いくつかの細胞生物学的経路に関与し、おそらく成長、増殖、発達、および生存を制御している。 S1PR1欠損TAMではNLRP3インフラマソーム成分の増幅が減少することが示されており、TAMにおけるNLRP3の制御がリンパ節転移や予後と関連していることが示唆されている。

NLRP3 in prostate cancer

Prostate malignancy is a common cause of cancer mortality among males in Western countries. 病原体、破壊的な信号やストレスは、前立腺組織におけるNLRP3インフラムマソームの活性化のための通常の刺激因子であるが、尿酸、感染症や尿結晶などの他のメディエーターは、前立腺（PG）損傷を誘発し、PGの活性化インフラムソームを介して炎症性サイトカインの調節のアップにつながり、がんの進行につながる可能性があります。

動物モデルでは、化学物質による刺激で前立腺の炎症におけるインフラマソームタンパク質が過剰に発現し、NRLP1インフラマソームの活性化を通じてカスパーゼ1やIL-1훽の活性化を誘導していることが示されています。 NLRP3 欠損マウスは、NK 細胞増殖および CXCL9 ケモカイン分泌の減少を通じて、がん浸潤および腫瘍形成の減少を示す。 シュウ酸塩飼料を用いたマウスモデルでは、腎臓の障害を促進し、NLRP3の活性化をもたらす。しかし、NLRP3の欠損が炎症反応による腫瘍形成の危険因子であるかどうかについては、データは一貫していない。 炎症反応とオートファジーとの関連は、オートファジーの機能不全がNLRP3の活性化を引き起こし、IL-1βの減少をもたらすことが示されている。 このプロセスは、小胞体ストレスと関連しており、その結果、NLRP3複合体が活性化され、前立腺の悪性腫瘍の進行につながる。 また、低酸素に曝された前立腺細胞株（BPH-1およびPC-3）では、NF-κBが過剰発現し、NLRP3およびAIM2インフラマソームの活性化を引き起こすことが報告されている .

皮膚癌におけるNLRP3

皮膚新生物、黒色腫および非黒色腫悪性腫瘍は、白人集団に最も多く見られる癌のタイプである 。 メラノーマの研究では、インフラマソームとIL-1βの発現が低下することで癌細胞の発生が抑制されることが実証されました . 最近の証拠では、NLRP3 インフラマソームのアップレギュレーションが、皮膚新生物の炎症反応を悪化させる可能性が示唆されている。 NLRP3、カスパーゼ-1、ASCアダプターを欠損させたマウスモデルは、癌の進行から保護されることが示された。 メラノーマは、腫瘍のグレードに応じて、炎症特性を発現する。 第1級では、IL-1受容体と共刺激分子が高発現している。 NLRP1 と NLRP3 の変異とメラノーマのリスクには相関があり、NLRP1 と結節性メラノーマには最も大きな相関があることが示された。 このデータと一致して、NLRP3 のダウンレギュレーションと IL-1β と IL18 の分泌の減少が、マウスモデルでのチモキノン療法によって転移性黒色腫を減少させることが示されています。 メラノーマ細胞に対するDCワクチン接種を用いた免疫反応におけるNLRP3インフラマソームの役割の評価では、免疫原性の低いメラノーマ細胞を皮下注射したNLRP3欠損マウスへのワクチン接種により、コントロール動物に比べて4倍の全生存期間の促進が示されました. また、NLRP1が腫瘍細胞のカスパーゼ2および-9を活性化し、腫瘍化をもたらすが、NLRP3は腫瘍化しないことも報告されています。

NLRP3 in cervical cancer

Cervical malignancy is the second popular neoplasm in females worldwide . 最近の報告では、ヒトパピローマウイルス（HPV）が炎症を介して子宮頸部の異常な細胞増殖を誘発することが示されています。 Pontilloらは、NLRP3遺伝子の変異体であるrs10754558がHPV抵抗性と関連することを報告し、rs10754558と子宮頸がん発症の間に統計的に有意な関係があることを示しました . また、CD200（免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜糖タンパク質）がLPS誘導ヒト子宮頸がん細胞株におけるNLRP3およびTLR4-NF-κB経路を抑制することを報告している。

NLRP3 in central nervous system tumors

脳および中枢神経系（CNS）悪性腫瘍は、異なる病因、分子経路および免疫応答を伴う稀な新生物である 。 CNSにおける癌の転移には自然免疫が重要な役割を担っている。 他の癌と同様に、脳組織にも TLR や NLR を含む多くの要素が発現しており、これらは炎症反応を引き起こし、腫瘍形成のためのインフ ラマソーム複合体形成を活性化させる可能性があります。 この点で、NLRP3 は、NK 細胞の活性化を低下させ、腫瘍の浸潤につながる可能性があります . また、NLRP3 インフラマソームの活性化の結果として、グリオブラストーマ細胞で IL-1β が異常に発現することが示されています . その結果、NLRP3 は発がんにおいて重要であり、その上昇は将来の治療戦略における予測バイオマーカーとして使用される可能性があります . 膠芽腫の実験モデルにおいて、NLRP3 の発現を抑制することにより、電離放射線療法を受けたマウスの発がんが抑制され、生存率が向上したことから、NLRP3 は脳の老化・膠芽腫発症と IR 治療の橋渡しをしていると考えられています . そのため、NLRP3遺伝子の発現を低下させることは、将来的に神経膠腫の治療標的となる可能性があるが、その分子メカニズムについてはさらなる解明が必要である。

最近、鞍部に発生する小児の稀な腫瘍であるヒトの腺腫様頭蓋咽頭腫（ACP）において、炎症の主要原因としてインフラマソームの活性化が示唆された。 NLRP1、NLRP3、NLRC4、CASP1、PYCARDなどのコアインフラマソーム構成遺伝子の発現がそれぞれ最大6.4、4.8、4.8、5、4倍増加した。 この結果は、治療的な意味合いを持つ可能性があります。 アナキンやカナクニマブなどのIL1阻害剤によるインフラマソーム活性化の抑制は、様々な神経炎症性疾患や自己炎症性疾患において有意な効果を示すことが示されている .

高野らは、中咽頭扁平上皮癌（SCC）患者において、HPV感染の有無にかかわらず、コントロールと比較して、インフラマソーム複合体に関連するタンパク質（NLRP3, ASC, IL-1β, IL-18, caspase-1など）の高い発現を証明した。 中咽頭扁平上皮癌では、HPV感染とは無関係に、インフラマソーム関連タンパク質が過剰に発現していることから、インフラマソームが抗腫瘍免疫の促進に大きな役割を担っている可能性が示唆された。 最近、NAIP、NLRP3、NLRP4、NLRP9の発現が膀胱癌患者において正常対照群と比較して増加することが明らかになった。 さらに、癌患者の内臓脂肪組織では、IL1βやNLRP3などの炎症性サイトカインが皮下脂肪組織と比較して有意に増加していることが観察されています。 また、IL1βやNLRP3の発現量は、男性では脂肪細胞の平均直径（μm）と直接相関していたが、女性では相関していなかった。NLRP3インフラマソームの高発現は、内臓脂肪組織の病態異常と関連していると考えられ、肥満関連の代謝性疾患の新規バイオマーカーとなる可能性が示唆された。

Several genetic studies has investigated the relevance of the NLR signalling pathway in different human cancers. 例えば、膵臓癌の患者は、癌でない人よりも高い頻度で rs35829419-NLRP3 多型 (他の名前、Q705K) を有している。 Q705K（グルタミンからリジンへ）は、プロIL-1βの活性型への酵素的な切断を過剰に引き起こす可能性がある。 Wangらは、急性骨髄性白血病（AML）患者383人と対照者300人を対象に、IL-1βのrs16944、IL-18のrs1946518、NLRP3のQ705K、CARD8のrs2043211のインフラマソームコンパートメントの遺伝子型を選定している。 その結果、IL-18とIL-1βの変異のみが、AML患者の臨床的特徴および生存率の低下と関連していることが示された。 同様の結果は、慢性骨髄性白血病（CML）患者においても認められ、IL-1βrs16944、IL-18rs1946518、CARD8rs2043211の遺伝子多型は、CML患者の病態生理特性および治療と関連していることが遺伝子型解析から証明された。 これらの変異は白血病の新しい予後・治療マーカーとして応用できる可能性があり、今後の研究でさらなる評価が必要である。

別の研究では、スウェーデン人の散発性悪性黒色腫（MM）患者におけるNLRP3（Q705Kとrs10733113）、CARD-8（rs2043211）、NLRP1（rs6502867とrs12150220）の遺伝子多型について、その関係を評価した。 rs35829419A- NLRP3 を持つスウェーデン人男性は散発性 MM に罹患しやすい。 特に、結節性黒色腫（NM）の存在は、NLRP3-rs35829419およびNLRP1-rs12150220と関連していた。 さらに、NLRP1-rs12150220 は、色白の女性患者に 1.8 倍多く認められました（CI:1.04-3.3） 。 しかし、ブラジルのコホートでは、よく選択されるSNP（Q705K、NLRP1-rs12150220、CARD-8-rs2043211）の頻度はスウェーデンの集団と同様であるが、メラノーマとの関連についてこれらの結果は得られなかった。 症例対照遺伝子発現研究において、CARD8（rs11672725）、NLRP3）rs10754558（NLRP3）rs4612666（NLRP12）rs199475867（およびNLRX1）rs10790286（の変異がGCと有意に関連していた。 多変量回帰分析により、CARD8-rs11672725とNLRP12-rs2866112はそれぞれGCとH. pylori感染の強い危険因子（OR = 4.8, 95% CI: 1.4-16.6; and OR = 2.1, 95% CI: 1.2-3.7） .

であることが明らかになった。