Abstract
Il sarcoma istiocitico (HS) è una neoplasia rara e aggressiva. Le lesioni precedentemente chiamate HS erano tipicamente linfomi non-Hodgkin, non HS. Come tale, la chemioterapia diretta alle neoplasie linfoidi aveva spesso successo, ma non è chiaro se questi regimi siano ideali per l’HS. Presentiamo un signore africano di 33 anni che è stato sottoposto a trapianti renali sequenziali per una glomerulonefrite. Successivamente ha sviluppato HS delle vie aeree superiori e di più siti cutanei. Il paziente ha ricevuto ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP) seguito da ifosfamide di salvataggio, carboplatino ed etoposide (ICE) ma ha avuto una progressione continua del coinvolgimento cutaneo. La cladribina, la citarabina ad alte dosi, il G-CSF e il mitoxantrone (CLAG-M) hanno dato una risposta parziale con una quasi risoluzione della malattia. Infine, il paziente ha ottenuto una remissione completa dopo un trapianto allogenico mieloablativo di cellule staminali ematopoietiche. L’HS che si verifica dopo un trapianto di organi solidi solleva la possibilità dell’HS come potenziale tumore maligno post-trapianto. L’uso del CLAG-M non è stato riportato nell’HS. In questo caso, la chemioterapia diretta agli istiociti con CLAG-M è stata superiore ai regimi diretti al linfoma.
1. Introduzione
Il sarcoma istiocitico è una rara neoplasia definita nella classificazione OMS delle neoplasie istiocitiche e a cellule dendritiche composta da cellule maligne che mostrano caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche degli istiociti maturi. Si tratta di una malattia estremamente rara dell’età adulta, che rappresenta solo una piccola percentuale di tutte le neoplasie linfomatoidi. L’HS si presenta ad un’età media di 46 anni, senza sesso apparente o predittori ereditari. Anche se a volte si verifica in combinazione con il linfoma non-Hodgkin e tumori a cellule germinali, nessuna lesione precursore o agente eziologico è stato ancora identificato. La maggior parte dei casi di HS segue un decorso clinico aggressivo, con la maggior parte dei pazienti che muoiono di malattia progressiva entro un anno dalla diagnosi.
Il termine “linfoma istiocitico” si è evoluto notevolmente nel corso degli anni ed è stato precedentemente utilizzato in modo intercambiabile con HS. Tuttavia, studi retrospettivi hanno dimostrato che quasi tutte le lesioni precedentemente chiamate linfoma istiocitico erano, infatti, immunoblastici a cellule B o T o, più comunemente, linfomi anaplastici a grandi cellule, non vere lesioni istiocitiche. Nella letteratura attuale, il termine “vero linfoma istiocitico” è ora usato come sinonimo di sarcoma istiocitico.
LaHS con manifestazioni di testa e collo è particolarmente rara, e pochi casi sono stati presentati in letteratura. De Vos et al. hanno descritto un caso che si presentava come una massa del collo e ipotiroidismo in una donna di 64 anni. Allo stesso modo, Yu e Yang hanno riportato l’HS primario in un uomo di 69 anni con ingrossamento nodulare bilaterale della tiroide. Nel 2007, Alexiev et al. hanno presentato il primo caso di HS con componente predominante a cellule fusate in un uomo di 41 anni con gonfiore preauricolare, mal di testa, dolore alla mascella e trisma. Akiba et al. hanno riportato l’HS della ghiandola parotidea in una donna di 53 anni con una massa preauricolare dolorosa. Diversi casi di HS sono stati dettagliati nel cervello e nel sistema nervoso centrale.
A differenza della malattia localizzata che può essere efficacemente gestita con la chirurgia o la radioterapia, HS multifocale segue un corso aggressivo, con la maggior parte dei pazienti che muoiono di malattia entro un anno dalla diagnosi. Data la frequente diagnosi errata di linfomi non-Hodgkin come HS, i regimi di chemioterapia diretti al linfoma come il CHOP sembrano avere successo nell’HS, anche se non è chiaro se il vero HS risponde bene a questi regimi. Data la scarsa risposta del vero HS alla terapia diretta al linfoma e la sua prognosi infausta, sono necessari approcci terapeutici alternativi. Descriviamo un caso di HS diffuso delle vie aeree superiori e della pelle in un uomo che aveva subito due trapianti renali.
2. Descrizione del caso
Questo signore di 33 anni è nato e cresciuto in Africa centrale e la sua storia medica passata era significativa per due trapianti renali per glomerulonefrite. È stato mantenuto in terapia di immunosoppressione con micofenolato, tacrolimus e prednisone. Si è presentato dal suo nefrologo lamentando diversi mesi di dolore alla gola. Fu trattato con esomeprazolo per una presunta diagnosi di reflusso gastroesofageo. Questo ha fornito un sollievo temporaneo, ma, nei tre mesi successivi, i sintomi sono progrediti fino ad includere disfagia per pillole e solidi e una tosse progressiva con aumento delle secrezioni di muco.
Il peggioramento dei sintomi ha spinto la sua presentazione al dipartimento di emergenza dove è stato inviato per una valutazione otorinolaringoiatrica. La laringoscopia indiretta flessibile ha rivelato lesioni multiple lungo l’anello di Waldeyer e la regione sopraglottica. C’era un’irregolarità nell’aspetto inferiore della tonsilla sinistra e una massa irregolare esofitica che coinvolgeva la superficie laringea dell’epiglottide. Lesioni simili erano presenti sulle aritenoidi (Figura 1). Tutte le lesioni sembravano essere di natura sottomucosa con superfici lisce e nessuna ulcerazione visibile. Una TAC del collo ha mostrato masse polipoidi multiple che coinvolgono la sopraglottide con alcuni restringimenti delle vie aeree, margini lobulati delle tonsille palatine e linfonodi cervicali subcentimetrici sparsi (Figura 2).
(a)
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Il paziente è stato sottoposto a laringoscopia diretta assistita da microscopio con biopsie multiple dirette delle lesioni sospette. L’istopatologia ha rivelato un insieme di istiociti atipici che si colorano con l’immunoistochimica per CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (a chiazze) e lisozima (Figura 3). Le cellule maligne erano negative per CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 e ALK con quasi assenza di colorazione MPO. L’immunoistochimica LMP1 e l’ibridazione in situ EBER erano negative. La diagnosi finale era sarcoma istiocitico.
Una PET/CT ha dimostrato un’attività ipermetabolica delle tonsille palatine, dell’epiglottide e delle pieghe arilettiche bilaterali. Non c’erano linfonodi del collo positivi, ma c’era attività ipermetabolica in due noduli sottocutanei sopra l’anca laterale destra e la parte superiore della coscia sinistra (Figura 4). La ripetizione dell’endoscopia ha rivelato ulteriore tessuto anormale nel rinofaringe e lungo il turbinato inferiore sinistro, insieme alla malattia sopraglottica nota in precedenza. Per caratterizzare meglio questa rara neoplasia, sono state eseguite l’endoscopia nasale, la laringoscopia diretta ripetuta e la tonsillectomia bilaterale. Il turbinato inferiore sinistro e il rinofaringe bilaterale hanno dimostrato la stessa neoplasia istiocitica vista in precedenza, ma i campioni della tonsillectomia non hanno mostrato alcuna prova di malignità. Una biopsia del midollo osseo era normale.
Il paziente ha ricevuto ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP). Dopo tre cicli, i suoi sintomi si sono risolti e l’endoscopia delle vie aeree superiori è tornata normale. La PET/CT non ha mostrato alcun assorbimento anormale di FDG nel collo, ma aree aumentate di attività ipermetabolica sottocutanea. Ha sviluppato noduli iperpigmentati sulle braccia e sulle gambe che le biopsie hanno dimostrato essere sarcoma istiocitico. Ha ricevuto ifosfamide, carboplatino ed etoposide (ICE) di salvataggio con ulteriore progressione della malattia cutanea. La cladribina, la citarabina ad alte dosi, il G-CSF e il mitoxantrone (CLAG-M) hanno prodotto una risposta parziale con una quasi risoluzione delle lesioni cutanee all’esame e alla PET/CT. Lo schema di dosaggio per il CLAG-M è elencato nella tabella 1. Ha ricevuto 2 cicli di vinblastina settimanale e poi un trapianto mieloablativo di cellule ematopoietiche allogeniche ciclofosfamide/TBI da un donatore fratello compatibile. I noduli cutanei si sono risolti nei 2 mesi successivi. Sessanta giorni dopo il trapianto, una PET/CT era senza evidenza di tumore metabolicamente attivo (Figura 4). Il paziente è morto 9 mesi dopo il trapianto a causa di una polmonite. L’autopsia non ha rivelato alcuna prova di HS.
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| Cladribina, citarabina ad alte dosi, G-CSF e mitoxantrone (CLAG-M) (IV = endovena; SC = sottocutaneo). | ||||||||||||||||
3. Discussione
I sarcomi della testa e del collo sono entità estremamente rare, rappresentando meno dell’1% di tutti i tumori maligni della zona. Il sarcoma istiocitico è un tumore aggressivo e di alto grado che viene tipicamente identificato in uno stadio avanzato. Oltre ad avere una complessità diagnostica, non ci sono linee guida o standard di cura stabiliti per il trattamento dell’HS. Il trattamento ottimale per l’HS disseminato non è stato definito ma, dato in gran parte la storica diagnosi errata di linfomi non-Hodgkin come HS, è tipicamente affrontato come un linfoma con chemioterapia sistemica.
Gli studi precedenti che hanno coinvolto l’HS extranodale hanno impiegato la chemioterapia, spesso CHOP o regimi CHOP-like, nel trattamento iniziale più o meno radiazioni adiuvanti, con la terapia ICE come salvataggio. La malattia localizzata ha una prognosi abbastanza buona con la terapia locale come la XRT o l’escissione chirurgica. Un rapporto di 14 casi illustra il caso di un HS della cavità nasale che ha risposto bene all’ampia escissione e alla radiazione. Un secondo rapporto di 5 casi riporta 1 caso di una malattia palatale localizzata trattata con successo con la sola chirurgia. Gli altri quattro casi sono morti entro 15 mesi dalla diagnosi per sarcoma istiocitico progressivo. L’HS del SNC è stato trattato con una varietà di modalità in varie combinazioni. Forse l’approccio più comune è iniziato con la resezione parziale del tumore seguita da radioterapia e chemioterapia adiuvante. Altri autori riferiscono di aver impiegato la sola radioterapia quando il sito del tumore non era favorevole all’asportazione, utilizzando la radioterapia conformazionale tridimensionale e/o la radiazione a fascio esterno dell’intero cervello. Altri ancora hanno impiegato la resezione ripetuta o la chemioterapia da sola, anche se questi regimi di trattamento sono meno comuni in letteratura. Indipendentemente dal regime di trattamento, i risultati sono stati finora poveri con la malattia multifocale, con quasi tutti i pazienti segnalati per sperimentare una recidiva locale o a distanza della malattia entro mesi dopo la terapia.
Per motivi storici, principalmente la diagnosi errata di linfomi non-Hodgkin come HS, la terapia diretta al linfoma come CHOP o regimi simili a CHOP è stata utilizzata nonostante la mancanza di dati per la superiorità rispetto alle terapie dirette agli istiociti. La cladribina, la citarabina e la vinblastina hanno tutte un’attività documentata nell’istiocitosi di Langerhans, ma non sono state segnalate come attive nel sarcoma istiocitico. L’applicazione del CLAG-M a questo paziente ha prodotto una risposta parziale che è stata mantenuta con vinblastina come ponte verso l’HCT allogenico. I risultati del trapianto allogenico di cellule ematopoietiche HCT per il sarcoma istiocitico sono stati riportati raramente e il regime di condizionamento ottimale non è noto. L’HCT allogenico mieloablativo con condizionamento ciclofosfamide/TBI in questo paziente ha dato alla fine una risposta completa forse dovuta al solo condizionamento data la reattività alle radiazioni di questa malattia e/o l’effetto graft-versus-tumor.
L’HS che si verifica dopo un trapianto di organi solidi è stato riportato raramente in letteratura e solleva la possibilità di HS come neoplasia correlata al trattamento, dato che il paziente era da tempo sotto micofenolato mofetile, o un disturbo neoplastico post-trapianto. Kramer et al. hanno riportato un caso di infezione persistente da virus di Epstein-Barr e hanno riferito di un sarcoma istiocitico con positività per l’antigene nucleare di Epstein-Barr e il DNA di EBV che si è verificato 1 anno dopo il trapianto renale. In particolare, il virus di Epstein-Barr non è stato rilevato nel tumore o nel siero del paziente. Castro et al. hanno riportato quattro casi di HS che si sono verificati dopo il trattamento per la leucemia linfoblastica acuta, suggerendo che HS può essere un fenomeno legato al trattamento o il risultato di una possibile transdifferenziazione del clone ALL, come un sottoinsieme di neoplasie istiocitiche nello studio condiviso o marcatore clonale o una firma gene comune con il clone ALL originale. Diversi casi hanno documentato relazioni genetiche clonali tra un precedente linfoma non-Hodgkin e il successivo HS, suggerendo una transdifferenziazione. In particolare, questo paziente non aveva alcun PTLD documentato e si presume che il suo HS sia una neoplasia isolata.
L’uso del CLAG-M non è stato precedentemente documentato nell’HS, ma ha dato una risposta parziale dopo la progressione della malattia con CHOP e ICE. Infine, il paziente ha ottenuto una remissione completa dopo il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche con condizionamento ciclofosfamide/TBI durevole fino alla sua morte per polmonite batterica. In questo caso di HS, la chemioterapia diretta dagli istiociti è stata superiore ai regimi diretti dai linfomi per il trattamento dell’HS. Questo caso supporta il CLAG-M come possibile regime di trattamento per l’HS e l’uso dell’HCT allogenico come consolidamento della risposta alla chemioterapia.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.
Riconoscimento
Questo lavoro è stato sostenuto da un NIH T32 Institutional Research Training Grant (DC000128) a Ryan K. Orosco.