DISCUSSIONE
La nostra precedente scoperta di un’alta prevalenza di sensibilità al glutine in pazienti con malattie neurologiche altrimenti inspiegabili14 (in particolare atassia e neuropatia periferica) ha portato a un dibattito sulla questione se la malattia neurologica sia associata a, piuttosto che una manifestazione di, sensibilità al glutine. L’evidenza che l’atassia al glutine sia una manifestazione della sensibilità al glutine è ormai sostanziale e analoga all’esempio della dermatite erpetiforme, da cui si evince che l’intestino non è l’unico protagonista di questa malattia. La dermatite erpetiforme è meglio descritta come una dermatopatia sensibile al glutine innescata e perpetuata dal glutine e quindi rispondente a una dieta senza glutine. La maggior parte, ma non tutti i pazienti con dermatite erpetiforme hanno un’enteropatia alla biopsia duodenale, eppure, in contrasto con la malattia celiaca, i sintomi gastrointestinali sono raramente la caratteristica di presentazione.
I dati neuropatologici di pazienti con atassia da glutine confermano che l’infiammazione è una caratteristica prominente nella patogenesi di questa condizione, in linea con il modello di una malattia immunomediata. La presenza di anticorpi antigliadina circolanti (che definiscono l’atassia da glutine) non è un dato aspecifico, poiché è accompagnato da una forte associazione HLA simile a quella osservata nei pazienti con celiachia (DQ2).2
Un’ulteriore prova convincente di una patogenesi immunitaria proviene da una ricerca che mostra la presenza di anticorpi circolanti delle cellule del Purkinje nel siero dei pazienti con atassia da glutine.15 La stessa ricerca ha dimostrato che gli anticorpi antigliadina reagiscono in modo incrociato con le cellule del Purkinje, suggerendo la condivisione di epitopi comuni tra le proteine della gliadina e le cellule del Purkinje.
In questo articolo riportiamo un miglioramento dell’atassia associato all’adesione a una dieta senza glutine. Questo conferma la nostra tesi che l’atassia da glutine è un’altra manifestazione di, e non solo un’associazione con, la sensibilità al glutine. Inoltre la scoperta di un miglioramento dell’atassia in pazienti senza enteropatia suggerisce che altre manifestazioni organo-specifiche possono essere innescate e perpetuate dall’ingestione di glutine in assenza di un’enteropatia.
Il disegno di questo studio ha posto notevoli sfide. L’inizio di questo studio nel 1996 ha seguito l’identificazione e la descrizione dell’atassia da glutine da parte del nostro gruppo.1 A quel tempo, le informazioni sulla prevalenza di questo disturbo erano limitate. Inoltre, anche la prevalenza di un’enteropatia tra i pazienti con atassia da glutine non era chiara. La randomizzazione dei pazienti con atassia da glutine al trattamento o meno con la dieta senza glutine avrebbe richiesto l’esclusione dei pazienti con un’enteropatia o che avessero sviluppato sintomi o prove patologiche di un’enteropatia durante lo studio. Inoltre, se i pazienti fossero stati assegnati al gruppo di controllo avrebbero inevitabilmente evitato le diete ricche di glutine (per esempio, pane e pasta) nonostante i consigli contrari (osservazione non pubblicata). Questo diluirebbe ulteriormente le possibili differenze di risposta tra i due gruppi. Per motivi clinici – sia neurologici che gastrointestinali – non siamo stati in grado di distinguere tra pazienti con atassia da glutine con o senza enteropatia, poiché i sintomi gastrointestinali non erano evidenti. In linea con le preferenze dei pazienti, abbiamo quindi ideato uno studio di coorte pragmatico in cui a tutti i pazienti con atassia da glutine è stata offerta una dieta senza glutine. Abbiamo confrontato la risposta neurologica in coloro che hanno aderito alla dieta con quelli che hanno rifiutato la dieta, stimando la conformità con la dieta per mezzo di titoli anticorpali antigliadina.
Un tale disegno di studio può essere associato a bias – per esempio, i pazienti possono essere più probabile di default dalla dieta se non vedono alcun miglioramento immediato dei loro sintomi. Tuttavia, abbiamo sottolineato ai pazienti che il miglioramento, se del caso, con la dieta sarà probabilmente lento e richiederà diversi mesi. I gruppi erano ben assortiti per gravità e tipo di sindrome.
Un’ulteriore fonte di distorsioni è stata il fatto che uno sperimentatore ha effettuato tutte le valutazioni cliniche e non era cieco rispetto allo stato del trattamento dei pazienti. Questo bias è stato minimizzato, per quanto possibile, con l’uso di scale oggettive atassia e dal suo rimanendo cieco ai risultati della stima degli anticorpi antigliadina e risultati di valutazione atassia di base quando il test è stato intrapreso a un anno.
La valutazione neurofisiologica della funzione dei nervi periferici in pazienti con atassia da glutine e neuropatia periferica anche mostrato miglioramento, sostenendo la nostra tesi che il miglioramento nel gruppo che aderisce alla dieta senza glutine era reale.16 Il riscontro neuropatologico della perdita delle cellule di Purkinje nei pazienti con atassia da glutine ci porta a credere che l’intervento avrebbe probabilmente portato a una stabilizzazione piuttosto che a un miglioramento dell’atassia. Che questo non sia stato il caso e che l’atassia sia migliorata nel gruppo di trattamento è in qualche modo sorprendente. Il miglioramento si è verificato indipendentemente dalla durata dell’atassia, anche se alcuni pazienti con una durata più breve di atassia sono tornati alla normalità. I risultati suggeriscono che prima della perdita delle cellule di Purkinje, c’è un processo reversibile, forse legato all’infiammazione attiva che causa la disfunzione cerebellare. Tale infiammazione è stata descritta alla necroscopia in pazienti con atassia del glutine.1 Questo è analogo ad altre malattie infiammatorie cerebellari come la degenerazione cerebellare paraneoplastica, dove la rimozione del cancro può portare a guadagno di funzione, e cerebellite postvirale, dove il recupero spontaneo è la regola.
Uno dei pazienti con atassia da glutine nel gruppo di controllo che aveva una biopsia duodenale normale successivamente sviluppato anemia lieve e sierologia positiva per entrambi gli anticorpi antiendomisio e transglutaminasi, suggestivo di una enteropatia. Questo implica che i pazienti con atassia da glutine senza enteropatia possono avere una celiachia latente.17 Un altro paziente del gruppo di controllo, che ha avuto l’atassia per 22 anni, è morto recentemente per un linfoma di alto grado, una complicazione ben riconosciuta dell’enteropatia sensibile al glutine non trattata. La sua biopsia duodenale prima dell’arruolamento nello studio non ha mostrato alcuna prova di un’enteropatia. Un terzo paziente nel gruppo di controllo sviluppato atrofia cerebellare entro 15 mesi dall’inizio della sua atassia. Queste osservazioni pongono seri problemi etici per quanto riguarda la randomizzazione dei pazienti con atassia da glutine a nessun intervento.
Sia i gastroenterologi che i neurologi devono essere consapevoli dello spettro della sensibilità al glutine con le sue molteplici manifestazioni.18 L’errata convinzione che la sensibilità al glutine sia esclusivamente una malattia dell’intestino è dannosa per quei pazienti che presentano manifestazioni neurologiche, poiché l’assenza di sintomi o prove istologiche di enteropatia talvolta impedisce loro di ricevere un trattamento con una dieta senza glutine. Si può sostenere che non è più necessario effettuare una biopsia dell’intestino tenue nei pazienti che presentano atassia da glutine o dermatite erpetiforme, dato che una dieta senza glutine dovrebbe essere raccomandata a prescindere dallo stato dell’intestino. In alternativa, data la diversità del coinvolgimento degli organi in questa malattia, una caratterizzazione precisa di ogni gruppo (con biopsie dell’intestino tenue) può aiutare nella comprensione della fisiopatologia e del grado di sovrapposizione delle malattie legate al glutine.
Conclusioni
La dieta senza glutine sembra essere un trattamento efficace per l’atassia da glutine. È imperativo, tuttavia, che sia intrapreso uno stretto monitoraggio con l’uso di anticorpi antigliadina e la revisione dietetica per garantire una stretta aderenza alla dieta. Il trattamento immunitario con immunosoppressori e immunoglobuline per via endovenosa dovrebbe essere considerato solo se una dieta rigorosa senza glutine per almeno un anno non ha portato ad alcun miglioramento dell’atassia o se l’atassia è rapidamente progressiva. La diagnosi di atassia da glutine è vitale, poiché è una delle poche cause trattabili di atassia sporadica.