La transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) è una serie orchestrata di eventi in cui le interazioni cellula-cellula e matrice extracellulare (ECM) sono alterate per liberare le cellule epiteliali dal tessuto circostante, il citoscheletro viene riorganizzato per conferire la capacità di muoversi attraverso una ECM tridimensionale, e un nuovo programma trascrizionale viene indotto per mantenere il fenotipo mesenchimale. Essenziale per lo sviluppo embrionale, l’EMT è tuttavia potenzialmente distruttiva se deregolata, e sta diventando sempre più chiaro che l’utilizzo inappropriato dei meccanismi EMT è una componente integrale della progressione di molti tumori dei tessuti epiteliali.⇓
L’integrità strutturale è una proprietà chiave dei tessuti epiteliali: gli epiteli esterni servono come barriere protettive contro i pericoli ambientali, e gli epiteli interni creano sottodomini definiti e fisiologicamente controllati all’interno dell’organismo. La struttura epiteliale è mantenuta dalle interazioni cellula-cellula. Queste coinvolgono giunzioni strette, giunzioni di aderenza basate sulla caderina che sono collegate al citoscheletro di actina, giunzioni di gap che permettono interazioni chimiche dirette tra cellule vicine, e desmosomi collegati al citoscheletro dei filamenti intermedi, e interazioni cellula-ECM mediate da integrine e altre molecole. I contatti cellula-cellula e cellula-ECM definiscono anche la polarità del tessuto (Yeaman et al., 1999), che permette funzioni diverse per le superfici apicale e basale. Al contrario, molte cellule mesenchimali esistono in gran parte senza contatti diretti cellula-cellula e polarità cellulare definita, e hanno interazioni cellula-ECM e strutture citoscheletriche distinte. Le cellule mesenchimali possono contribuire alla ECM sintetizzando e organizzando nuovi componenti e rimodellando la ECM attraverso la produzione di metalloproteinasi che degradano la matrice (MMPs). Le cellule mesenchimali sono anche abbondanti fonti di proteine di segnalazione che agiscono sulle cellule epiteliali, compresi i fattori di crescita delle famiglie epidermica (EGF), eptocitaria (HGF) e dei fibroblasti (FGF), così come il fattore di crescita trasformante β (TGFβ).
L’induzione di EMT sembra essere altamente tessuto- e tipo di cellula-specifica (Thiery, 2003), perché i fattori che inducono EMT in alcune circostanze possono avere effetti molto diversi in altre (Janda et al., 2002). Alcune delle vie di trasduzione del segnale citoplasmatico sono abbastanza ben definite – per esempio, l’attivazione e la traslocazione nucleare delle proteine SMAD in seguito all’associazione del TGFβ con i suoi recettori di superficie cellulare (Shi e Massague, 2003). In altri casi, l’attivazione dell’EMT coinvolge segnali più pleiotropici, come nel caso delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) prodotte in risposta all’esposizione alle metalloproteinasi di matrice (MMPs) (Radisky et al., 2005). I ROS possono influenzare una serie di vie di segnalazione (Finkel, 2003; Hussain et al., 2003), e possono anche indurre direttamente l’EMT (Mori et al., 2004). Gli induttori dell’EMT possono alterare direttamente la struttura citoscheletrica e portare alla rottura delle interazioni cellula-cellula e cellula-ECM (Janda et al., 2002; Ozdamar et al., 2005), ma una componente importante del percorso EMT coinvolge l’attivazione di fattori di trascrizione chiave (Huber et al., 2004; Nieto, 2002; Peinado et al., 2003). Molti dei geni EMT-responsivi attivati da questi fattori di trascrizione codificano proteine coinvolte nell’induzione dell’EMT, e quindi creano cicli di feedback che possono aiutare a sostenere il fenotipo mesenchimale.
L’EMT gioca un ruolo in molte fasi dello sviluppo, compresa la gastrulazione, in cui l’epitelio embrionale dà origine al mesoderma, e nella delaminazione della cresta neurale, che produce una popolazione di cellule altamente mobili che migrano e sono incorporate in molti tessuti diversi (Nieto, 2001; Shook e Keller, 2003). Dopo essere migrate verso le loro destinazioni, le cellule possono tornare al loro fenotipo epiteliale originale attraverso un processo noto come transizione mesenchimale-epiteliale (MET). Le indagini hanno rivelato che la morfologia del tessuto gioca un ruolo nell’induzione dell’EMT dello sviluppo (Shook e Keller, 2003). In alcuni casi, le cellule epiteliali si trovano nel luogo in cui subiscono l’EMT. In altri, aree di epitelio vengono riorganizzate prima del distacco dalle cellule circostanti e dell’acquisizione della capacità di sfondare la membrana basale.
L’induzione di EMT può compromettere l’integrità meccanica e fisiologica del tessuto, e l’induzione inappropriata di questo processo può avere conseguenze disastrose. L’infiammazione cronica o le condizioni che promuovono la rottura prolungata del tessuto possono stimolare la fibrosi, una condizione in cui un eccesso di EMT compromette l’integrità del tessuto e la funzione dell’organo (Iwano et al., 2002; Kalluri e Neilson, 2003). Inoltre, la proprietà che definisce le cellule che subiscono l’EMT – la capacità di separarsi dalle cellule vicine e di penetrare nei e attraverso i tessuti circostanti – è particolarmente pericolosa quando viene acquisita dalle cellule tumorali, e i processi EMT identificati negli studi sullo sviluppo si trovano ora coinvolti nelle fasi chiave della metastasi tumorale (Kang e Massague, 2004; Yang et al., 2004). L’EMT agisce anche nella progressione tumorale fornendo una maggiore resistenza agli agenti apoptotici (Maestro et al., 1999; Vega et al., 2004), e producendo tessuti di supporto che aumentano la malignità del tumore centrale (Petersen et al., 2003).
Anche se molto è stato appreso sui singoli fattori extracellulari e sulle vie che inducono e che regolano l’EMT, molto poco si sa su come questi fattori siano integrati tra loro nel contesto tissutale, e ancora meno ben compresi sono i meccanismi coinvolti nel MET. L’integrazione dei dati ottenuti dagli studi di sviluppo con le informazioni dettagliate ottenute dai saggi di coltura, un processo già in corso, fornirà intuizioni chiave su queste domande.