La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia genetica causata dalla perdita di espressione dei geni di origine paterna nella regione 15q11-q13 del cromosoma 15. Le caratteristiche principali della sindrome includono ipotonia neonatale, problemi di alimentazione nell’infanzia, facies caratteristica, disabilità intellettuale, cambiamenti comportamentali, deficit di GH, ipogonadismo e iperfagia. L’iperfagia porta allo sviluppo dell’obesità in giovane età, che, insieme alle sue complicazioni, è la principale causa di morbilità e mortalità nella PWS.1

La PWS è la principale causa genetica di obesità. Nonostante ciò, è una malattia rara, con un’incidenza di circa 1:10.000-1:30.000 della popolazione.1 Potrebbe quindi essere relegata nel gruppo delle malattie rare, cercando di risvegliare l’interesse di poche persone. Si tratta comunque di un modello di obesità estrema la cui caratteristica principale è l’iperfagia, ed è quindi un modello eccellente per indagare i complessi meccanismi che regolano l’appetito.

Sono state tradizionalmente riportate due diverse fasi nutrizionali nei bambini con PWS: una prima fase durante l’infanzia caratterizzata da difficoltà di alimentazione e crescita, e una seconda fase in cui inizia l’iperfagia che porta allo sviluppo dell’obesità. Il processo è tuttavia più complesso di quanto sembri, e negli ultimi anni sono state riportate fino a sette diverse fasi.2 Tra queste, va notato che, a differenza di quanto potrebbe sembrare, l’aumento di peso precede l’iperfagia, e quindi inizia prima che l’assunzione di calorie aumenti.

Inoltre, nei soggetti con PWS, rispetto ai controlli obesi e sani, la velocità di assunzione è continua e costante, senza decelerazione, per cui l’assunzione di cibo dura di più. Finiscono di mangiare più tardi e hanno di nuovo fame prima. La chiave sembra essere la mancanza di sazietà, piuttosto che un eccesso di appetito.3

Per quanto riguarda i segnali periferici che regolano la sazietà, vari peptidi e ormoni sono stati studiati negli ultimi decenni in pazienti con PWS, adulti e bambini, sia a digiuno che in condizioni postprandiali. Nessuno di loro può spiegare da solo l’iperfagia, ma probabilmente molti di loro giocano un ruolo nel suo sviluppo. Per esempio, la normalizzazione degli alti livelli di grelina, un ormone orexigenico, riportata nella PWS tramite il trattamento con somatostatina non ha dimostrato di diminuire l’assunzione in questi pazienti.4 Allo stesso modo, sebbene sia i livelli a digiuno che quelli postprandiali del polipeptide pancreatico (un peptide anoressigeno) siano bassi nei soggetti con PWS, il risultato dell’infusione di questo peptide è controverso.5

Per quanto riguarda altri peptidi intestinali ad azione anoressizzante come il GLP-1 e la colecistochinina, non sono state trovate differenze tra i soggetti con PWS e i controlli.6 Anche la relazione tra la PWS e altri peptidi anoressizzanti come il peptide YY, il polipeptide pancreatico o l’amilina è complessa. Alcuni studi sono stati in grado di mostrare una diminuzione dei livelli a digiuno del peptide YY e una risposta postprandiale troncata che potrebbe contribuire alla mancanza di sazietà e potrebbe anche essere collegata alla mancanza di diminuzione della grelina.7 Finora, i livelli di amilina nei bambini con PWS sono stati testati solo in uno studio,8 che ha riportato bassi livelli dopo l’assunzione rispetto ai controlli obesi, il che potrebbe contribuire alla mancanza di sazietà. Infine, i livelli del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) nei bambini con PWS sono stati riportati in un solo studio.9 BDNF, una neurotrofina coinvolta nello sviluppo e nella plasticità neuronale, è stata implicata nel controllo dell’appetito attraverso l’inibizione degli ormoni orexigenici nel nucleo arcuato ipotalamico. Nello studio sopra menzionato, bassi livelli di BDNF a digiuno sono stati osservati nei bambini con PWS rispetto ai controlli obesi e sani.

A livello centrale, studi post mortem hanno notato una diminuzione del numero e del volume dei neuroni secernenti ossitocina (che svolgono un ruolo anoressizzante) nel nucleo ipotalamico paraventricolare nei soggetti con PWS rispetto ai soggetti sani.10 Non sono stati trovati cambiamenti in altri neuropeptidi e recettori studiati, come i neuroni NPY/AGRP o POMC/CART. Studi di neuroimaging hanno anche mostrato differenze nell’altezza dell’adenoipofisi nei pazienti con PWS rispetto ai soggetti sani, assenza radiografica dell’ipofisi posteriore o altri cambiamenti ipofisari.11

Negli ultimi anni, il neuroimaging funzionale che utilizza tecniche come la PET e la RM ha aperto nuove possibilità per studiare le regioni cerebrali implicate nel controllo dell’appetito. Così, la mancanza di attivazione delle aree legate alla sazietà dopo l’assunzione è stata suggerita nei soggetti con PWS, così come l’aumento dell’attivazione delle aree legate alla fame e alla motivazione (ippocampo e corteccia orbitofrontale) quando si visualizza il cibo ipercalorico rispetto a quello ipocalorico.12 Sembra che l’attivazione di queste aree nella PWS non sia solo anormale in risposta a stimoli alimentari o nello stato postprandiale, ma anche nello stato basale, in cui è stata riportata un’alterata connettività tra le regioni cerebrali implicate nell’assunzione e nella ricompensa.

Come precedentemente notato, nessuno di questi meccanismi può spiegare da solo l’iperfagia nella PWS. L’iperfagia probabilmente riflette la disfunzione di più sistemi di inibizione dell’appetito e di controllo della sazietà. Nei prossimi anni, si prevede che saranno disponibili ulteriori dati sui segnali periferici coinvolti nel controllo dell’appetito, in particolare quelli per i quali sono ora disponibili meno informazioni, così come ulteriori informazioni sulle reti cerebrali coinvolte nel processo provenienti da studi di neuroimaging funzionale. Così, anche se un numero crescente di pezzi del puzzle sono noti, ci sono probabilmente molti da scoprire ancora e, più importante, i meccanismi che li riguardano dovrebbero essere trovati.