Che cos’è la sindrome di Costello?

La sindrome di Costello è una rara condizione genetica in cui gli individui affetti hanno un aspetto distinto del viso, capelli ricci, pelle floscia, anomalie cardiache e ritardo cognitivo.

La sindrome di Costello è anche conosciuta come sindrome faciocutaneoscheletrica.

Cosa causa la sindrome di Costello?

La sindrome di Costello è una RASopatia. risulta da una mutazione germinale eterozigote di origine paterna del gene HRAS presente sul cromosoma 11p15.5. Le mutazioni sono limitate a uno stretto spettro sul residuo p.Gly12Ser di HRAS. HRAS controlla normalmente la differenziazione e la funzione cellulare.

• Una mutazione provoca un’iperattività incontrollata della via della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) RAS a causa della mancanza della normale soppressione da parte di HRAS.
• Questo porta alla crescita di tumori benigni e maligni.
• La variazione fenotipica può essere dovuta ad altri fattori modificanti.
• Mutazioni germinali sono presenti nella maggior parte degli individui con la sindrome di Costello, mentre mutazioni somatiche con perdita di eterozigosi sono associate a tumori maligni.

La sindrome di Costello deriva tipicamente da una mutazione de novo, quindi non c’è storia familiare del disturbo. Uomini e donne sono colpiti allo stesso modo.

Genetica della sindrome di Costello

*Credit: Genetics 4 Medics.

Quali sono le caratteristiche cliniche della sindrome di Costello?

I sintomi della sindrome di Costello evolvono in un periodo di tempo e il ritardo dello sviluppo è comune. Le caratteristiche cliniche principali sono:

• Macrocefalia (testa grande) e macrosomia (corpo grande) alla nascita
• Caratteristiche facciali grossolane
• Ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue)
• Difficoltà di alimentazione difficoltà e ritardo di crescita postnatale
• Tachiaritmia inspiegabile (frequenza cardiaca elevata)
• Ipotonia (basso tono muscolare)
• Voce roca.

Le caratteristiche perinatali possono includere:

• Parto prematuro
• Eccessivo liquido amniotico nell’utero (che porta a condizioni come idrope e poliidramnios)
• Macrosomia con ispessimento nucale ispessimento nucale
• Ossa lunga corta e postura anomala della mano
• Anomalie cardiache e renali su una scansione prenatale
• Tachiaritmia fetale
• Displasia linfatica.

L’iperpigmentazione della pelle con pieghe profonde e pelle lassa su mani e piedi dovrebbe sollevare il sospetto clinico della sindrome di Costello durante l’infanzia. Altre caratteristiche che possono verificarsi durante la vita del paziente possono includere:

• Tratti facciali caratteristici:
• Macrocefalia con fronte alta
• Ristretto bitemporale
• Grande-orecchie a coppa e ruotate posteriormente con lobi piegati
• Ponte nasale piatto con pieghe epicantiche
• Mandibola quadrata con mento appuntito
• Lingua prominente
• Guance e labbra piene con bocca larga
• Tratti caratteristici delle mani:
• Ipermobile con deviazione ulnare
• Dita piegate con punte spatolate
• Problemi ortopedici:
• Collo corto e curva del collo invertita (cifosi cervicale)
• Anomalie spinali
• Deformità del torace con asimmetria dello sterno e della gabbia toracica
• Lassità articolare con deformità posizionale del piede
• Tendine di Achille stretto.
• Modifiche caratteristiche della pelle, dei capelli e delle unghie (dettagliate di seguito)
• Statura corta
• Macrocefalia relativa
• Difficoltà a mangiare
• Disabilità dello sviluppo.

Sindrome di Costello

Quali sono le manifestazioni dermatologiche della sindrome di Costello?

I difetti ectodermici che coinvolgono pelle, capelli, unghie e cambiamenti della mucosa sono comuni e spesso distintivi.

Pelle

Le principali manifestazioni dermatologiche della sindrome di Costello possono includere:

• Pelle morbida e ridondante sul collo, mani e piedi
• Ipercheratosi dei palmi e delle piante dei piedi, e calli sugli aspetti dorsali delle mani e dei piedi
• Pelle lassa con profonde pieghe palmate e plantari
• Crescite distali delle dita con pachidermatoglicfia e dermatoglifi punteggiati (impronte digitali) che evolvono con l’età
• Pachidermatoglicfia, visto clinicamente come un modello esagerato di creste sui palmi e le punte delle dita e istologicamente come marcata ipercheratosi epidermica, acantosi, papillomatosi, e ipergranulosi
• Papillomi periorfici in aree perinasali, periorali e perianali; Questi possono anche essere visti sul torso, le estremità e le ascelle; i papillomi che appaiono come etichette cutanee o noduli sessili possono anche essere verruche virali o cheratosi e questi tipicamente si manifestano dopo l’infanzia
• Pachidermatoglicemia, acanthosis nigricans maligna, e papillomatosi cutanea florida che si verificano nello stesso paziente possono suggerire una disregolazione del fattore di crescita trasformante alfa o del fattore di crescita epidermico.

Unghie

I difetti delle unghie nella sindrome di Costello si manifestano come unghie distrofiche a crescita lenta, triangolari e fragili con striature longitudinali.

Capelli

I cambiamenti dei capelli nella sindrome di Costello possono includere:

• Capelli che possono essere biondi o pigmentati, ma diversi nel tipo da quelli di altri membri della famiglia
• Capelli sottili e nodosi con riccioli stretti che danno un aspetto crespo “nuvola di riccioli”
• Colpi spessi e ciglia insolitamente lunghe – a volte richiedono una regolare spuntatura.

L’alopecia può essere vista ma questa è una caratteristica più comune nella sindrome cardiofaciocutanea. La perdita dei capelli con i cambiamenti della pelle dà un aspetto prematuramente invecchiato negli adulti.

Anomalie della pigmentazione

L’iperpigmentazione generalizzata della pelle è vista in un terzo degli individui; l’acanthosis nigricans è anche riportata in un terzo della popolazione affetta con placche vellutate che si presentano sul collo e sulle aree flessorie, e talvolta sui lobi posteriori delle orecchie – queste possono essere verrucose negli individui più anziani.

Mucosa

Un esame orale per l’ipertrofia gengivale e le papule labiali mucocutanee è importante, poiché queste sono entrambe caratteristiche distinte della sindrome di Costello.

Fotosensibilità

Più della metà degli individui con la sindrome di Costello non amano l’esposizione al sole o sono estremamente fotosensibili, e tre quarti degli individui affetti riferiscono intolleranza al calore.

Come viene diagnosticata la sindrome di Costello?

La diagnosi prenatale è sospettata dalle caratteristiche fenotipiche, ed è stato riportato il test prenatale di conferma della mutazione HRAS.

La diagnosi postnatale è confermata dall’identificazione delle mutazioni HRAS. Oltre l’80% degli individui affetti ha mutazioni che interessano il residuo p.Gly12Ser e, meno comunemente, p.Gly12A. Sono state descritte rare mutazioni associate a un fenotipo lieve o grave.

I test di routine del microarray cromosomico e del cariotipo possono essere non diagnostici.

Qual è la diagnosi differenziale della sindrome di Costello?

Sindromi di crescita eccessiva, come la sindrome di Beckwith-Wiedemann e la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel, con macrosomia e ipoglicemia possono essere confuse con la sindrome di Costello nel periodo neonatale.

Sindromi di miopatia con ipotonia possono anche essere scambiate per la sindrome di Costello.

• La sindrome della cutis laxa, dovuta a una carenza di elastina sottostante, provoca pieghe cutanee pendule e un caratteristico aspetto facciale da “segugio”, come se la pelle fosse troppo grande per il corpo.
• Le sindromi da mucopolisaccaridosi (una malattia metabolica dovuta all’assenza di enzimi che digeriscono lo zucchero) possono presentare caratteristiche facciali grossolane, cambiamenti nei capelli, organomegalia e ritardi di sviluppo più gravi.

Come la sindrome di Costello, altre sindromi da RASopatia, come la sindrome di Noonan, la sindrome cardiofaciocutanea e la sindrome di Noonan con sindrome dei capelli anagen sciolti, possono anche manifestarsi con macrosomia neonatale, caratteristiche facciali grossolane, cambiamenti della pelle pigmentata, anomalie dei capelli, mancata crescita e ritardo nello sviluppo.

• La facies caratteristica, i cambiamenti della pelle, le anomalie della mano, le tachiaritmie e le difficoltà di alimentazione con ritardo di crescita postnatale aiutano a differenziare la sindrome di Costello da altre sindromi di macrosomia.
• La tachiaritmia atriale caotica, la cardiomiopatia ipertrofica, la papillomatosi e l’ipercheratosi, le sopracciglia più folte e i capelli ricci sono più comuni nella sindrome di Costello che nella sindrome cardio-facio-cutanea di Noonan.
• La stenosi polmonare è più comune nella sindrome di Noonan.
• Iperpigmentazione generalizzata, uleritema ophryogenes, cheratosi pilaris, naevi melanocitici multipli e malformazioni vascolari sono più comuni nella sindrome cardio-facio-cutanea e nella sindrome di Noonan.
• Mentre vi è una significativa sovrapposizione fenotipica tra le sindromi RASopathy, gli individui con la sindrome di Costello hanno maggiori probabilità di presentare papillomi cutanei, cheratoderma palmoplantare e sopracciglia piene, e hanno meno probabilità di presentare uleritema ofryogenes, cheratosi pilaris o naevi melanocitici multipli.

Qual è il rischio di cancro nella sindrome di Costello?

Alcune mutazioni somatiche nel gene HRAS predispongono gli individui con la sindrome di Costello ad un aumentato rischio di neoplasie, con un rischio del 15% nella vita di sviluppare tumori maligni. C’è un alto rischio di sviluppare un rabdomiosarcoma (cancro nei muscoli attaccati alle ossa), un neuroblastoma (cancro dei tessuti nervosi) o un carcinoma a cellule transizionali della vescica durante l’infanzia e l’adolescenza.

Qual è il trattamento per la sindrome di Costello?

Non esiste una cura per la sindrome di Costello. Tuttavia, ci sono misure generali di supporto raccomandate per gestire la sindrome. Queste includono:

• Un approccio multidisciplinare di gruppo
• Educazione e supporto dei genitori
• Nutrizione enterale con tubi nasogastrici o gastrici durante l’infanzia
• Terapia fisica per complicazioni muscoloscheletriche
• Fisioterapia, terapia occupazionale, terapia della parola e del linguaggio, e supporto alla terapia dello sviluppo, compreso l’uso di tecnologia assistiva
• Interventi sulle vie aeree e sulla respirazione se ci sono anomalie anatomiche
• Terapia con ormoni della crescita per la scarsa crescita e il controllo metabolico
• Interventi ortopedici come indicato
• Chirurgia per le complicazioni neoplastiche
• Trattamento delle lesioni cutanee con cheratolitici (es, crema di urea) per ipercheratosi, crioterapia, o l’escissione di papillomi.

La sorveglianza e la cura di routine della pelle dovrebbero essere intraprese per assicurare il riconoscimento tempestivo, la valutazione diagnostica e la terapia tempestiva.

• Ecocardiografia per le aritmie cardiache
• Esame addominale e pelvico
• Analisi delle urine per tracce di sangue
• Sorveglianza dei tumori.

La consulenza genetica dovrebbe essere offerta a tutte le famiglie con bambini affetti in modo che possano capire il rischio della sindrome di Costello nelle gravidanze future. I rischi di neoplasie e la necessità di sorveglianza dovrebbero essere discussi. Gli individui affetti non continuano ad avere figli, ma ci sarebbe una probabilità del 50% di avere una progenie affetta se dovessero riprodursi.