L’infiammazione e l’infezione persistente possono contribuire a vari tumori umani. L’evidenza è maturata sul ruolo che l’infiammazione ha nell’inizio, sviluppo, progressione, angiogenesi e invasione del cancro. L’infiammazione può indurre una risposta immunitaria che coinvolge cellule T, cellule B, cellule NK, DC, macrofagi e neutrofili. Tuttavia, il ruolo esatto del sistema immunitario nell’up-regolazione e nella modifica degli auto-antigeni nella tumorigenesi rimane poco chiaro. Come notato sopra, gli inflammasomi sono la piattaforma multi-proteica nel sistema immunitario innato che induce l’attivazione della procaspasi-1 e la maturazione di citochine infiammatorie come IL-1β e IL-18 . La sovraespressione di IL-1β può influenzare diverse malattie autoimmuni e può provocare la carcinogenesi. Diversi inflammasomi tra cui NLRP3, NLRP6, NLRC4, NLRP1 e AIM2 possono avere un ruolo patogeno nella tumorigenesi attraverso la loro modulazione dell’immunità innata e adattativa, apoptosi, differenziazione e il microbiota intestinale. Ci sono ora dati che suggeriscono che i polimorfismi dell’inflammasoma NLRP3 sono legati a diversi tumori maligni come il cancro del colon e il melanoma (Tabella 1). La precisa funzione clinica di NLRP3 nel ruolo dell’inizio e della promozione di diverse neoplasie evidenzia anche il potenziale terapeutico degli inflammasomi, e come marcatori prognostici.

Ruolo dell’inflammasoma NLRP3 nell’omeostasi dell’epitelio colonico

Il complesso inflammasoma è una componente omeostatica vitale nell’epitelio intestinale. Modelli sperimentali sui topi hanno evidenziato le caratteristiche cliniche dell’inflammasoma che sono state correlate a disturbi umani. In un modello, la somministrazione orale di destrano solfato di sodio (DSS) ha dato luogo ad un aumento del tasso di mortalità e perdita di peso corporeo attraverso gli effetti tossici nell’epitelio del colon, e i topi carenti di NLRP3 hanno mostrato una maggiore mortalità, diarrea e sanguinamento rettale. La maggiore infiammazione intestinale nei topi con deficit di NLRP3 indotta da DSS era dovuta a una maggiore permeabilità del colon, con gli agenti patogeni che alloggiavano nel fegato e nei linfonodi. In un altro studio i topi carenti di ASC e caspasi-1 hanno mostrato un aumento dei cambiamenti istopatologici che sono stati associati alla morte sia nell’infiammazione cronica che in quella acuta. Altri hanno riferito che sia nei topi carenti di NLRP3 che di caspasi-1, la proliferazione delle cellule epiteliali gastrointestinali era ridotta. L’aumento della permeabilità nei topi con deficit di NLRP3 è stato collegato ad una diminuzione dell’efficacia antimicrobica e ad una riduzione della produzione di defensine nel colon.

NLRP3 inflammasome nelle neoplasie gastrointestinali

NLRP3 nel cancro gastrico

Il cancro gastrico (GC) è la quarta neoplasia più diffusa ed è un problema sanitario globale. L’infezione persistente con il batterio Helicobacter pylori (H. pylori) porta allo sviluppo di disturbi gastrici ed extragastrici. È stato trovato che NLRP3 può essere coinvolto nella fisiopatologia dell’infezione da H.pylori e nella produzione di IL-1β; la proteina NOD1 è significativamente aumentata e seguita da un aumento dell’infiammazione nelle neoplasie gastriche indotte da H.pylori. Inoltre, NOD2 regolano il microbiota e il mantenimento dei tumori del colon. L’inflammasoma NLRP3 aumenta la differenziazione cellulare nel cancro gastrico impegnando la ciclina-D1 e inducendo la produzione di IL-1β. IL-1β si lega al suo recettore e attiva NF-κB che avvia la segnalazione JNK causando proliferazione, invasione e sviluppo del cancro. L’infezione da H.pylori che porta all’infiammazione cronica gastrica e alla mediazione delle citochine infiammatorie come IL-6, IL-1β, fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e macrofagi, può innescare la proliferazione delle cellule gastriche e la carcinogenesi.

Quindi, NLRP3 attraverso una combinazione di vie inflammasomiche dipendenti e indipendenti può aumentare la proliferazione delle cellule tumorali gastriche e lo sviluppo del GC. La riduzione di NLRP3 può modificare il meccanismo di progresso del GC. Esistono diversi meccanismi per la perdita dell’espressione di NLRP3, tra cui il recettore degli idrocarburi arilici (AhR), il recettore D1 della dopamina (DRD1) e GPBAR1 (G-protein coupled bile acid receptor 1). Il meccanismo AhR impedisce il legame dell’elemento di risposta xenobiotico al fattore di trascrizione dell’inflammasoma NLRP3 e DRD1 agisce tramite l’E3 ubiquitin ligasi membrana associata anello-CH-tipo dito 7 (MARCH7) che può portare all’ubiquitinazione dell’inflammasoma NLRP3 e alla reazione di autofagia. Le variazioni di IL-1β hanno dimostrato di essere legate alla suscettibilità alla GC e alla tumorigenesi epatica indotta. Li et al. hanno riferito che il microRNA (MiR)-22 è un modulatore essenziale nello stomaco attraverso la down regulation di NLRP3 nelle cellule della mucosa epatica e nei macrofagi, e l’infezione da H. pylori ha inibito significativamente l’espressione di miR-22 mentre promuove l’espressione di NLRP3. Questo suggerisce che il miR-22 ha un ruolo significativo nell’inibizione dell’espressione dell’inflammasoma NLRP3. Inoltre, è stato dimostrato che il miR-22 è in grado di inattivare la proliferazione delle cellule gastriche e la carcinogenesi indotta da H.pylori; tuttavia, le vie molecolari tra l’inflammasoma NLRP3 e la tumorigenesi gastrica richiedono ulteriori chiarimenti.

NLRP3 nella tumorigenesi associata alla colite

Il cancro del colon-retto (CRC) è la terza causa più comune di mortalità per cancro negli Stati Uniti. L’infiammazione del colon che si verifica in risposta a danni e agenti patogeni può aumentare la suscettibilità CRC. Il meccanismo dell’inflammasoma NLRP3 nella tumorigenesi del cancro colorettale ha suggerito che l’effetto antitumorale di IL-18 impedisce lo sviluppo dei tumori così come inibire l’angiogenesi e può indurre il recupero delle cellule epiteliali. I modelli carenti di NLRP3 e caspasi-1 indotti da azoxymethane (AOM)/DSS hanno mostrato diminuzioni significative di IL-18 nell’intestino. La somministrazione orale di DSS dà origine a molteplici caratteristiche cliniche e istopatologiche associate alla colite ulcerosa nell’uomo, tra cui diarrea sanguinolenta, perdita di peso, edema e lesioni delle cripte e delle cellule epiteliali, così come l’infiltrazione di leucociti. Inoltre, la somministrazione di IL-18 ricombinante in modelli animali carenti di caspasi-1 trattati con AOM/DSS ha impedito significativamente lo sviluppo del tumore. Al contrario, nel modello murino IL-18 carente di AOM/DSS il carico tumorale è aumentato rispecchiando NLRP3 e topi carenti di caspasi-1. Questi dati indicano il ruolo importante della secrezione di IL-18 attraverso NLRP3 che protegge la colite dalla trasformazione maligna, e promuove la differenziazione degli enterociti e l’integrità dell’epitelio intestinale. Inoltre, nella fase di remissione della colite IL-18 può ridurre la proliferazione cellulare nell’epitelio intestinale nella zona del tumore. IFN-γ ha dimostrato di essere significativamente diminuito in modelli di topi AOM/DSS che mancavano di NLRP3 e caspasi-1, suggerendo che IFNγ potrebbe aumentare la proliferazione delle cellule del colon nella colite di grado primario indotta da DSS. Ungerback et al. hanno dimostrato che le variazioni in tumor necrosis factor alpha-induced protein 3 (TNFAIP3), NLRP3 e NFκB geni erano legati alla suscettibilità CRC. Grace et al. hanno descritto che i topi carenti di caspasi-1 hanno mostrato una grave tumorigenesi così come la riduzione di STAT1 e IL-18 rispetto al modello carente di NLRP3. È stato anche riportato che l’inflammasoma NLRP3 inibisce la crescita metastatica CRC nel fegato attraverso il miglioramento della funzione tumoricida delle cellule NK che è stata mediata da IL-18, indipendente da IFN- γ, come topi knockout per l’inflammasoma NLRP3 mostrano un aumento delle metastasi CRC nel fegato.

NLRP3 nel carcinoma epatocellulare

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la quinta neoplasia più diffusa ed è la terza causa di morte per cancro nel mondo. Lo stroma delle cellule parenchimali epatiche è associato all’invasività del cancro epatocellulare. Un corpo sostanziale di prove ha confermato il ruolo dell’inflammasoma NLRP3 nell’insufficienza epatica e nelle malattie del fegato. All’interno dell’HCC, i componenti della piattaforma molecolare dell’inflammasoma NLRP3 sono persi o significativamente ridotti rispetto al fegato normale, e la sua down-regolazione è significativamente associata a stadi clinici avanzati e a una più scarsa differenziazione patologica. Al contrario, il targeting dell’inflammasoma NLRP3 farmacologicamente può reprimere la proliferazione e la metastasi di HCC, suggerendo che questa potrebbe essere una strategia terapeutica e indica che la comprensione dei meccanismi esatti di azione dell’inflammasoma nella proliferazione del tumore HCC, aggressione e metastasi è necessaria.

L’inflammasoma NLRP3 nelle neoplasie non gastrointestinali

NLRP3 nel cancro della testa e del collo

Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è strettamente legato all’infiammazione cronica, ed è stata dimostrata un’elevata espressione dell’inflammasoma NLRP3 nel tessuto HNSCC e il grado di espressione è stato associato alla prognosi della malattia. HNSCC può indurre la produzione di IL-1β attiva attraverso le vie dell’inflammasoma NLRP3, e l’inibizione della via dell’inflammasoma NLRP3 è stata suggerita come un approccio promettente per diminuire l’invasione e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Più recentemente, l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 ha dimostrato di attivare le cellule staminali del cancro (CSCs) portando all’autorinnovamento e all’accelerazione della progressione dell’HNSCC, quindi l’inibizione dell’inflammasoma NLRP3 potrebbe diminuire la popolazione delle CSCs nell’HNSCC con un conseguente miglioramento della prognosi.

Il cancro orale è il sesto tumore maligno più diffuso nel mondo e il carcinoma a cellule squamose orale (OSCC) rappresenta circa il 90% di tutti i tumori maligni orali. Mentre i possibili meccanismi molecolari nell’OSCC vengono determinati, la ragione definitiva per l’inizio e lo sviluppo dell’OSCC non è ancora chiara. L’infiammazione come causa principale della tumorigenesi che è legata a cambiamenti genetici ed epigenetici e può indurre OSCC. È stato riportato che i componenti dell’inflammasoma NLRP3 sono up-regolati in modelli animali OSCC e nei pazienti OSCC. Il 5-FU è un agente chemioterapico che viene utilizzato per il trattamento dei tumori maligni solidi come l’OSCC, ma a causa di una resistenza alla terapia ha uno stretto spettro di utilizzo clinico. NLRP3 inflammasoma down-regulation ha il potenziale per essere un nuovo approccio terapeutico, come è stato dimostrato che NLRP3 inflammasomi sono elevati in 5-FU chemioresistenza sia in vitro che in vivo in cellule OSCC; quindi, il targeting del NLRP3 inflammasome /ROS /IL-1β vie di segnalazione può migliorare la chemioterapia con 5-FU .

NLRP3 nel cancro del polmone

Il cancro del polmone ha dimostrato di essere iniziato da una serie di diversi patogeni di esposizione ambientale, ed è ben riconosciuto che l’infiammazione cronica è un fattore critico per la progressione del tumore del polmone. L’amianto induce l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nelle cellule mesoteliali portando ad una risposta infiammatoria e infine all’inizio e alla progressione del cancro. Il lavoro sugli animali ha mostrato alti livelli di espressione di mRNA NLRP3 nel polmone e nella milza, con la più alta espressione di mRNA NLRP3 che si trova nei macrofagi alveolari. Wang et al. hanno riferito che la secrezione di IL-18 e IL-1β era elevata a causa dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nella linea cellulare di adenocarcinoma polmonare A549, e hanno suggerito che una combinazione di citochine IL-18 e IL-1 β può avere un potenziale terapeutico. Altri studi hanno dimostrato che l’attivazione di NLRP3 in seguito all’esposizione agli allergeni ha aumentato N6-eteno- ATP (eATP) nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL) con conseguente aumento di IL-1β nell’asma. TNF-α ha un ruolo efficace nella sopravvivenza dal mesotelioma maligno attraverso l’inibizione della proliferazione mesoteliale, la diminuzione del danno da amianto e l’induzione di NF-κB . Questo porta successivamente alla formazione di un complesso inflammasoma e la produzione di IL-1β che è importante per la progressione del mesotelioma maligno. Nei topi carenti di NLRP3, le cellule tumorali polmonari sono diminuite rispetto agli animali di controllo. Le nanoparticelle (NP) come la silice e l’amianto possono provocare la sovraespressione degli inflammasomi NLRP3 e la secrezione di caspasi-1 e IL1β nel modello in vivo del cancro ai polmoni. L’inalazione di NP potrebbe aumentare la suscettibilità ai disturbi polmonari cronici; tuttavia, la funzione definitiva di NLRP3 nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) e nell’asma non è chiara.

NLRP3 nel cancro al seno

Il tumore al seno è la quinta causa di mortalità tra le donne a livello globale. Non ci sono prove dirette per gli inflammasomi NLRP3 nel cancro al seno; tuttavia, prove indirette implicano un ruolo dell’attivazione degli inflammasomi nello sviluppo del tumore al seno attraverso IL-1β. L’IL-1β è regolato in alto nell’inizio e nello sviluppo delle neoplasie al seno e anche le variazioni di IL-1R e IL-1β sono state collegate alla tumorigenesi del seno. Il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1 nel modello animale di tumore al seno porta alla carcinogenesi mammaria ed è legato alla secrezione di IL-1β. I macrofagi associati al tumore (TAM), tra le altre cellule immunitarie infiltranti il tumore, svolgono un ruolo importante nella linfoangiogenesi e nella propagazione del tumore. L’attivazione dell’inflammasoma seguita da IL-1β e dalla produzione di segnali di sfingosina-1-fosfato (S1P) in TAMs facilita un microambiente favorevole allo sviluppo del carcinoma mammario. La segnalazione S1P è coinvolta in diverse vie biologiche cellulari e probabilmente regola la crescita, la proliferazione, lo sviluppo e la sopravvivenza. È stato dimostrato che l’amplificazione dei componenti dell’inflammasoma NLRP3 era ridotta nelle TAMs S1PR1-deficienti, suggerendo che la regolazione NLRP3 nelle TAMs era associata alla metastasi linfonodale e alla prognosi.

NLRP3 nel cancro alla prostata

La malignità della prostata è una causa comune di mortalità per cancro tra i maschi nei paesi occidentali. Gli agenti patogeni, i segnali distruttivi e gli stress sono i soliti fattori stimolatori per l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nel tessuto prostatico, ma altri mediatori come l’acido urico, le infezioni e i cristalli di urina possono indurre lesioni alla ghiandola prostatica (PG) che portano alla regolazione delle citochine proinfiammatorie attraverso l’inflammasoma attivato nella PG e portano alla progressione del cancro.

I modelli animali hanno dimostrato la sovraespressione della proteina infiammatoria nell’infiammazione prostatica attraverso stimolatori chimici che inducono l’attivazione della caspasi-1 e IL-1훽 attraverso la regolazione dell’inflammasoma NRLP1 nella PG. I topi carenti di NLRP3 mostrano una ridotta invasione del cancro e la tumorigenesi attraverso una riduzione della proliferazione delle cellule NK e la secrezione di chemochine CXCL9. I modelli murini che utilizzano una dieta a base di ossalato promuovono il danno renale e provocano l’attivazione di NLRP3; tuttavia, i dati non sono coerenti sul fatto che la carenza di NLRP3 sia un fattore di rischio per la formazione del tumore a causa della risposta infiammatoria. Un’associazione tra la risposta infiammatoria e l’autofagia è stata dimostrata con un malfunzionamento dell’autofagia che induce l’attivazione di NLRP3 con conseguente diminuzione di IL-1β. Questo processo è legato allo stress del reticolo endoplasmatico che provoca l’attivazione del complesso NLRP3 che porta alla progressione della malignità prostatica. È stato anche riportato che nelle linee cellulari della prostata (BPH-1 e PC-3) esposte all’ipossia, NF-κB è sovraespresso portando all’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 e AIM2. Tuttavia, altri hanno riportato risultati contrastanti che indicavano che non vi era alcuna differenza significativa nel livello di espressione dell’inflammasoma NLRP3 in tutti gli stadi di cancro alla prostata esaminati.

NLRP3 nel cancro della pelle

Le neoplasie della pelle, melanoma e tumori non-melanoma, sono i tipi di cancro più prevalenti nelle popolazioni bianche. La ricerca sul melanoma ha dimostrato che lo sviluppo delle cellule tumorali è stato inibito da una ridotta espressione dell’inflammasoma e di IL-1β. Prove recenti hanno suggerito che la regolazione dell’inflammasoma NLRP3 può aggravare le risposte infiammatorie nelle neoplasie della pelle. Modelli di topi con carenze di NLRP3, caspasi-1 e adattatori ASC mostrano una protezione contro la progressione del cancro. Il melanoma esprime le caratteristiche infiammatorie a seconda del grado del tumore. Nel primo grado, il recettore IL-1 e le molecole co-stimolatorie sono altamente espressi. Nel secondo grado, IL-1R è espresso e nel terzo stadio progressivo l’inflammasoma NLRP3 è attivo costitutivamente, è stata dimostrata una correlazione tra le variazioni NLRP1 e NLRP3 e il rischio di melanoma, con la maggiore correlazione tra NLRP1 e melanoma nodulare. In accordo con questi dati, è stato dimostrato che la down regulation di NLRP3 e la diminuzione della secrezione di IL-1β e IL18 hanno ridotto il melanoma metastatico con la terapia con timochinone in un modello murino. La valutazione del ruolo dell’inflammasoma NLRP3 nella risposta immunitaria utilizzando la vaccinazione DC contro le cellule di melanoma ha dimostrato che la vaccinazione di topi carenti di NLRP3 che hanno ricevuto un’iniezione sottocutanea di cellule di melanoma scarsamente immunogeniche ha portato ad una promozione di 4 volte della sopravvivenza complessiva rispetto agli animali di controllo. Altri hanno riportato che NLRP1 può attivare la caspasi 2 e – 9 nelle cellule neoplastiche con conseguente tumorigenesi, ma NLRP3 non sembra essere tumorigenico.

NLRP3 nel cancro cervicale

La neoplasia cervicale è la seconda neoplasia più diffusa nel mondo femminile. Recenti rapporti hanno dimostrato che il papillomavirus umano (HPV) è in grado di innescare una crescita cellulare anormale nella cervice uterina attraverso l’infiammazione. Pontillo et al. hanno riferito che una variante nel gene NLRP3, rs10754558, era associata alla resistenza all’HPV e hanno dimostrato che c’era una relazione statisticamente significativa tra rs10754558 e lo sviluppo del cancro cervicale. Altri hanno riportato che CD200 (una glicoproteina di membrana appartenente alla super famiglia delle immunoglobuline) può sopprimere le vie NLRP3 e TLR4-NF-κB in linee cellulari di cancro cervicale umano indotte da LPS.

NLRP3 nei tumori del sistema nervoso centrale

I tumori maligni del cervello e del sistema nervoso centrale (CNS) sono neoplasie poco comuni associate a diverse cause patologiche, vie molecolari e risposte immunologiche. L’immunità innata ha un ruolo importante nella metastasi del cancro nel SNC. Come altri tumori, numerosi elementi sono espressi nel tessuto cerebrale tra cui TLR e NLR, che possono provocare risposte pro-infiammatorie e attivare la formazione del complesso inflammasoma per la tumorigenesi. A questo proposito, NLRP3 può diminuire l’attivazione delle cellule NK e portare all’invasione tumorale. Inoltre, è stato dimostrato che IL-1β è espresso in modo aberrante nelle cellule di glioblastoma come risultato dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3. Di conseguenza, NLRP3 può essere importante nella carcinogenesi e la sua elevazione può essere utilizzata come biomarcatore predittivo in future strategie terapeutiche. In un modello sperimentale di glioblastoma, prevenire l’espressione di NLRP3 ha diminuito lo sviluppo del cancro e migliorato il tasso di sopravvivenza nei topi sottoposti a terapia con radiazioni ionizzanti (IR), con NLRP3 essendo un ponte tra l’invecchiamento del cervello / sviluppo del glioma e la terapia IR . Pertanto, la riduzione dell’espressione del gene NLRP3 può essere un futuro obiettivo terapeutico per i gliomi, anche se sono necessari ulteriori chiarimenti dei meccanismi molecolari.

NLRP3 e il cancro negli studi umani

La conoscenza degli inflammasomi e del cancro negli studi umani è preliminare e scarsa.

Di recente, l’attivazione dell’inflammasoma come causa principale dell’infiammazione è stata suggerita nel craniofaringioma adamantinomatoso umano (ACP), un raro tumore dei bambini che si verifica nella regione della sella. L’espressione di numerosi geni che regolano i componenti principali dell’inflammasoma, tra cui NLRP1, NLRP3, NLRC4, CASP1 e PYCARD è stata aumentata di un massimo di 6,4, 4,8, 4,8, 5 e 4 volte, rispettivamente. Questo risultato potrebbe avere implicazioni terapeutiche. È stato dimostrato che la soppressione dell’attivazione dell’inflammasoma da parte degli inibitori di IL1 come anakinra e canakunimab ha avuto effetti significativi in varie malattie neuroinfiammatorie e autoinfiammatorie. Pertanto, questi inibitori possono avere un potenziale terapeutico nella terapia del cancro che ha bisogno di ulteriori valutazioni.

Takano e colleghi hanno dimostrato una maggiore espressione delle proteine legate al complesso inflammasoma (ad esempio NLRP3, ASC, IL-1β, IL-18 e caspasi-1) nei pazienti con carcinoma squamoso orofaringeo (SCC) rispetto ai controlli, indipendentemente dal loro stato di infezione da HPV. Poiché la sovraespressione delle proteine legate all’inflammasoma nel SCC orofaringeo è indipendente dall’infezione da HPV, questo indica che gli inflammasomi possono svolgere un ruolo importante nella promozione dell’immunità antitumorale. Recentemente, l’up-regolazione di NAIP, NLRP3, NLRP4 e NLRP9 sono stati trovati in pazienti con cancro alla vescica rispetto ai controlli normali. Inoltre, è stato osservato che le citochine pro-infiammatorie tra cui IL1β e NLRP3 sono stati significativamente up-regolati nel tessuto adiposo viscerale rispetto al tessuto adiposo sottocutaneo in pazienti con cancro. Livelli di espressione di IL1β e NLRP3 erano direttamente correlati con il diametro medio degli adipociti (μm) nei maschi, ma non nelle femmine ed è stato suggerito che l’inflammasoma NLRP3 potrebbe un nuovo biomarcatore per malattie metaboliche legate all’obesità, come l’alta amplificazione di IL1β e NLRP3 può essere collegato alle anomalie fisiopatologiche nel tessuto adiposo viscerale.

Il livello di NLRP3 è stato notevolmente aumentato nelle cellule dendritiche plasmacitoidi cancerose (pDC) isolate da campioni di polmoni umani di pazienti affetti da cancro ai polmoni non a piccole cellule rispetto ai campioni di controlli normali. In particolare, l’attivazione delle pDC associate al tumore con l’attivatore NLRP3 ha causato elevati livelli di IL-1β.

Diversi studi genetici hanno indagato la rilevanza della via di segnalazione NLR in diversi tumori umani. Per esempio, i pazienti con cancro al pancreas hanno il polimorfismo rs35829419-NLRP3 (altro nome, Q705K) con una frequenza maggiore rispetto agli individui non cancerosi. Q705K (da glutammina a lisina) può portare alla scissione enzimatica eccessiva di pro-IL-1β nella sua forma attiva. Wang et al. hanno genotipizzato rs16944 in IL-1β, rs1946518 in IL-18, Q705K in NLRP3, e rs2043211 in CARD8 tra 383 pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e 300 coppie di controllo. I risultati hanno mostrato che solo le variazioni di IL-18 e IL-1β erano associate alle caratteristiche cliniche e alla ridotta sopravvivenza dei pazienti AML. Risultati simili sono stati osservati anche nei pazienti con leucemia mieloide cronica (CML) in cui la genotipizzazione ha dimostrato che i polimorfismi genetici di IL-1β-rs16944, IL-18-rs1946518, e CARD8-rs2043211 erano associati alle caratteristiche fisiopatologiche e al trattamento dei pazienti CML. Queste variazioni possono essere applicate come un nuovo marcatore prognostico e terapeutico per la leucemia, che richiede ulteriori valutazioni negli studi futuri.

Un altro studio ha valutato l’associazione dei polimorfismi genetici di NLRP3 (Q705K e rs10733113), CARD-8 (rs2043211), e NLRP1 (rs6502867 e rs12150220) in pazienti svedesi con melanoma maligno sporadico (MM). I maschi svedesi portatori di rs35829419A- NLRP3 sono più suscettibili al MM sporadico. In particolare la presenza di melanoma nodulare (NM) è stata associata a NLRP3-rs35829419 e NLRP1-rs12150220. Inoltre, il NLRP1-rs12150220 era 1,8 volte più prevalente nei pazienti di sesso femminile con pelle chiara (CI:1,04-3,3) . Tuttavia, questi risultati per l’associazione del melanoma non sono stati trovati in una coorte brasiliana, anche se le frequenze degli SNPs comunemente selezionati (Q705K, NLRP1-rs12150220, e CARD-8-rs2043211) sono simili alla popolazione svedese. In uno studio di espressione genica caso-controllo, le varianti in CARD8 (rs11672725), NLRP3)rs10754558(NLRP3)rs4612666(NLRP12)rs199475867 (e NLRX1)rs10790286 (erano significativamente associate a GC. L’analisi di regressione multivariata ha dimostrato che CARD8-rs11672725 e NLRP12-rs2866112 erano forti fattori di rischio per GC e infezione da H. pylori (OR = 4.8, 95% CI: 1.4-16.6; e OR = 2.1, 95%CI: 1.2-3.7), rispettivamente.