Il virus dell’influenza (influenza) ha causato la peggiore devastazione mediata dalla malattia nella storia umana registrata nel 1918, quando la morte globale è stata stimata tra 50 e 100 milioni di persone. L’influenza continua a uccidere più persone ogni anno senza alcuna apparente diminuzione della sua patogenicità, nonostante i progressi nella nostra comprensione della malattia e con la disponibilità di vaccini e agenti antivirali. L’anno scorso, il tasso di mortalità dell’influenza è stato stimato in 80.000 persone solo negli Stati Uniti, rendendola la malattia infettiva più letale. Un cambiamento evidente che si è verificato nel virus dell’influenza è l’emergere del ceppo B dell’influenza come un contributo significativo alla malattia annuale nel corso degli anni. L’origine dell’influenza B non è chiara, ma è stata isolata per la prima volta intorno al 1940 e poi separata in due linee chiare entro il 1983, i ceppi Yamagata-like e Victoria-like. La comunità scientifica e sanitaria ha sottovalutato questo importante evento e l’influenza B è stata etichettata come la squadra “B” rispetto all’influenza A. Si ritiene che l’influenza B sia un virus più mite rispetto ad alcuni ceppi di influenza A, come H3N2, ma più potente dei ceppi di influenza A come H1N1. Infatti, molteplici studi hanno suggerito una maggiore potenza del virus dell’influenza B nel causare malattie gravi e mortalità. L’influenza B è il ceppo più importante dell’influenza che circola ogni quattro o cinque anni. Inoltre, le infezioni da influenza B comportano maggiori rischi di ospedalizzazione rispetto alle infezioni da influenza A nei pazienti HIV. Allo stesso modo, l’influenza B è stata descritta per avere tassi di mortalità significativamente più alti rispetto ai ceppi di influenza A. Per esempio, durante la stagione influenzale del 2010-2011, l’influenza B è stata responsabile del 38% dei decessi nella popolazione pediatrica. I laboratori collaboratori del National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System hanno indicato che solo il 26% dei ceppi di influenza circolanti erano virus influenzali B durante questo periodo. Allo stesso modo, uno studio canadese dal 2004 al 2013 ha trovato tassi di mortalità significativamente più elevati a causa dell’influenza B rispetto all’influenza A nei bambini di età inferiore ai 16 anni. Questi dati confutano fortemente le affermazioni che l’influenza B è la versione più mite dell’influenza. In questo numero dell’European Respiratory Journal, lo studio di Bui et al. fa luce sulle interazioni dell’influenza B all’interno del tratto respiratorio umano e del polmone per dimostrare la sua patogenicità e il suo potenziale di diffusione e causare gravi infezioni polmonari.
A differenza dell’influenza A, la deriva antigenica osservata nel virus dell’influenza B è limitata, rendendo il virus relativamente stabile. Un’altra differenza notevole tra i ceppi dell’influenza A e B è la mancanza di serbatoi animali per l’influenza B, che è nota per infettare solo gli esseri umani, oltre a sporadiche segnalazioni di infezioni nelle foche. La mancanza di deriva antigenica e di serbatoio animale priva l’influenza B di due importanti opportunità di evolvere continuamente. Entrambi questi fenomeni forniscono importanti opportunità al virus di modificare il suo genoma e aumentare la sua patogenicità per emergere come un ceppo pandemico. I meccanismi evolutivi dell’influenza B rimangono in gran parte sconosciuti e sono un’area importante di ulteriori indagini.
La minaccia dell’influenza B è stata recentemente riconosciuta e ammessa dall’introduzione del vaccino quadrivalente che include entrambe le linee dell’influenza B. Questi vaccini diminuiscono significativamente i tassi di infezione; tuttavia, la sua efficacia è deludentemente bassa nelle popolazioni suscettibili come i bambini nel gruppo di età di 9-17 anni (28% efficace). Questo indica la limitazione delle nostre attuali strategie vaccinali e l’efficacia del virus dell’influenza B nel diffondersi nella popolazione suscettibile in età scolare, dove semplici misure protettive come l’igiene delle mani e il mascheramento della tosse possono non essere così efficaci. Inoltre, molteplici studi clinici hanno dimostrato un aumento dei fattori di rischio per le infezioni virali respiratorie tra i bambini, come la frequentazione dell’asilo e la presenza di fratelli in età scolare nella stessa famiglia. Questi dati sollecitano ulteriori studi sulla patogenesi del virus dell’influenza B per scoprire nuove terapie che sono necessarie per fermare le continue morti causate da questo virus. Inoltre, l’aspettativa che le terapie per l’influenza A funzionino allo stesso modo per l’influenza B può essere un presupposto ingenuo.
La resistenza antivirale è un altro grande ostacolo nel trattamento dell’influenza B. Le principali terapie antivirali dell’influenza sono oseltamivir e zanamivir. Entrambi sono inibitori della neuraminidasi e agiscono inibendo il rilascio di virioni progenitori. Le mutazioni nella neuraminidasi possono portare alla resistenza antivirale e potenzialmente a risultati clinici peggiori nei pazienti. Tale mutazione e’ stata riportata nella linea dell’influenza B Yamagata con una sostituzione della neuraminidasi Gly407Ser. Altre mutazioni includono Asp198Asn, Ile222Thr e Ser250Gly. Ciò ha provocato uno spargimento virale persistente tra i bambini che sono risultati positivi all’influenza B e che sono stati gestiti con oseltamivir. Inoltre, l’oseltamivir ha dimostrato di essere meno efficace nei pazienti con influenza B rispetto a quelli con influenza A. Gli antivirali sono anche soggetti a molteplici effetti avversi, soprattutto gastrointestinali, sia negli adulti che nei bambini. Il risultato principale è la riduzione dei sintomi dell’influenza e, secondo una revisione Cochrane, è fondamentale soppesare i benefici e i danni quando si prende la decisione di iniziare queste terapie antivirali. Questi studi sottolineano ancora una volta la necessità di antivirali specifici per l’influenza B per trattare questo virus.
La risposta dell’ospite al virus dell’influenza B è in gran parte simile al virus dell’influenza A e i ceppi recentemente circolanti di influenza B hanno mostrato una patogenicità comparabile all’influenza A in modelli murini. Lo studio di Bui et al. getta una luce importante sul tropismo, la capacità di replicazione e la risposta immunitaria dell’ospite da parte di una vasta gamma di ceppi di influenza B, compresi i ceppi ottenuti prima della separazione dell’influenza B nei due lignaggi attualmente conosciuti (ceppo simile a Victoria e Yamagata). Gli autori hanno usato bronchi umani primari, tessuto polmonare e organoidi delle vie aeree umane insieme a cellule epiteliali bronchiali e alveolari per studiare questi parametri. L’influenza B ha infettato le cellule ciliate positive all’acetil α tubulina e le cellule di club secretorio positive al CC10 nel tratto respiratorio superiore, dimostrando la sua capacità di iniziare, diffondere e causare l’infezione tra gli esseri umani. Allo stesso modo, l’influenza B ha efficacemente infettato e replicato nel trapianto di polmoni umani, dimostrando la sua capacità di causare gravi infezioni del tratto respiratorio inferiore che sono spesso associate alla malattia letale. È interessante notare che una differenza sorprendente che è stata osservata in questo studio è stata la dipendenza della replicazione virale dalla mucina, che ha inibito selettivamente l’influenza B ma non i ceppi di influenza A. La mucina di superficie delle cellule, in particolare la MUC-1, è upregolata nelle infezioni polmonari. Utilizzando colture di cellule epiteliali umane e modelli di topi, è stato dimostrato da altri che MUC1 gioca un ruolo chiave nel processo infiammatorio e nella difesa dell’ospite con l’influenza A. La sovraespressione di MUC1 ha portato a una riduzione dell’infezione e i topi knockout MUC1 avevano una maggiore mortalità dovuta all’influenza A. Ulteriori studi hanno dimostrato il ruolo antinfiammatorio di MUC1; tuttavia, sono necessari ulteriori studi per definire il ruolo di MUC1 e di altre mucine nell’infezione da influenza B.
Consistente con i dati epidemiologici che mostrano che l’influenza B contribuisce ad un numero significativo di eventi patologici, la maggior parte dei ceppi testati aveva un’infettivita’ comparabile a quella dei ceppi di influenza A. Inoltre, il potenziale infettivo dipendeva dalla specificità del ceppo, piuttosto che dal lignaggio dell’influenza B, spiegando la variabilità da un anno all’altro sia nella percentuale di casi che nei tassi di mortalità tra l’influenza A e B. Lo studio attuale spiega questi risultati, mostrando che diversi ceppi di influenza B hanno un potenziale infettivo ancora maggiore di quelli dei ceppi di influenza A, compresi i ceppi altamente patogeni come H3N2.
Anche se gli studi indicano varie somiglianze tra l’influenza A e B, questo può essere causato da bias del ricercatore dove la maggior parte dei parametri osservati sono quelli che sono già noti per l’influenza A. Gli effetti specifici dell’influenza B sull’ospite sono in gran parte sconosciuti. Lo studio attuale indica anche molti risultati simili tra l’influenza A e B in termini di infettività, tropismo e risposta infiammatoria. Tuttavia, rimangono ancora molte domande a cui rispondere per l’influenza B. Perché l’influenza B mostra una maggiore infettività nei bambini rispetto agli adulti? L’influenza B colonizza gli esseri umani senza causare sintomi di malattia? Perché i picchi di infezione da influenza B spesso vengono dopo i picchi di infezione da influenza A? Dato che gli esseri umani sono i principali serbatoi di questo virus, è possibile che i ceppi di influenza A aumentino la suscettibilità all’influenza B? Un’ulteriore esplorazione dei meccanismi evolutivi dell’influenza B, che continua a cambiare senza serbatoi animali, sarà importante per capire il suo potenziale patogeno e sviluppare possibili nuove terapie antivirali.
Per rispondere a queste domande, sono necessarie ulteriori ricerche sui ceppi di influenza B. Lo studio attuale fornisce strumenti e tecniche importanti per rispondere a molte delle domande di cui sopra. Vorremmo sottolineare la necessità di un’ulteriore comprensione della patogenesi dell’influenza B in modo tempestivo, in modo da poter anticipare ed essere ben preparati per la prima pandemia mediata dall’influenza B, che potrebbe essere devastante con le attuali conoscenze e opzioni terapeutiche disponibili.
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