Negli ultimi anni c’è stato un rapido aumento del numero di coppie che ricevono un trattamento per l’infertilità con tecnologia riproduttiva assistita (ART). Mentre ci sono solide prove a sostegno dell’efficacia e della sicurezza della ART, è importante essere consapevoli dei rischi, il più grave dei quali è la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). La OHSS è una rara complicazione iatrogena della stimolazione ovarica controllata (COS). La OHSS grave si verifica in circa 1,4 % di tutti i cicli, colpendo circa 6020 pazienti all’anno negli Stati Uniti e in Europa. Il rischio di mortalità è stimato a 1 su 450000 a 500000 casi.

Patofisiologia e sintomi di OHSS

OHSS è una risposta esagerata alla COS caratterizzata dallo spostamento di liquido ricco di proteine dallo spazio intravascolare al terzo spazio, principalmente la cavità addominale che si verifica quando le ovaie si ingrandiscono a causa della stimolazione follicolare. Questo spostamento di fluido è dovuto all’aumento della permeabilità vascolare in risposta alla stimolazione con gonadotropina corionica umana (hCG). Le prostaglandine, l’inibina, il sistema renina-angiotensina-aldosterone e i mediatori infiammatori sono stati tutti implicati nell’eziologia dell’OHSS; tuttavia, il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) è stato identificato come il mediatore principale (Figura 1). L’espressione del VEGF e del recettore 2 del VEGF (VEGFR-2) mRNA aumenta significativamente in risposta all’hCG, e i livelli di picco coincidono con la massima permeabilità vascolare.

Le manifestazioni cliniche dell’OHSS riflettono l’entità dello spostamento di liquido nel terzo spazio e la conseguente emoconcentrazione dovuta alla deplezione di volume intravascolare. I sintomi variano da una lieve distensione addominale dovuta alle ovaie ingrossate da sole o con uno spostamento di liquido nell’addome, all’insufficienza renale e alla morte come risultato dell’emoconcentrazione e della ridotta perfusione di organi come i reni, il cuore e il cervello (Tabella 1). Infatti, con l’aumentare della gravità dell’OHSS, aumenta anche il numero di organi colpiti.

OHSS può essere “precoce” o “tardiva” in base alla fonte di hCG. L’OHSS precoce si verifica nella fase luteale della COS dopo la somministrazione di hCG esogena per indurre la maturazione degli ovociti. L’OHSS tardivo si verifica quando la ART porta ad una gravidanza ed è la conseguenza di un aumento dei livelli di hCG endogena dopo il concepimento. Nella maggior parte dei casi, l’OHSS è autolimitante e si risolve spontaneamente entro alcuni giorni. Tuttavia, l’OHSS può persistere, in particolare l’OHSS tardivo dovuto alla gravidanza.

Fattori di rischio/biomarcatori per l’OHSS

Sono stati identificati diversi fattori di rischio primario e secondario per l’OHSS (Tabella 2). Tuttavia, la loro sensibilità e specificità per predire l’iper-risposta/OHSS è variabile. Nonostante questo, come indicatori di rischio, questi fattori di rischio/biomarcatori aiutano nell’identificazione dei pazienti che richiedono una COS individualizzata (iCOS).

Ci sono una serie di fattori di rischio primari ben stabiliti per lo sviluppo di OHSS, tra cui la giovane età, la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) – caratterizzata dall’ecografia e dal rapporto tra l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH) – e una storia di una risposta elevata alle gonadotropine, cioè una precedente iper-risposta/OHSS.cioè una precedente iper-risposta/OHSS. Gli studi che indagano l’impatto di un basso peso corporeo/indice di massa corporea (BMI) sullo sviluppo di OHSS riportano risultati contraddittori. Pertanto, il peso corporeo/BMI non sembra attualmente essere un marcatore utile per un aumento del rischio di OHSS. Anche la sensibilità immunologica, cioè l’ipersensibilità o le allergie possono essere predittive di OHSS. In uno studio prospettico di coorte, le pazienti che hanno sviluppato OHSS grave (n = 18/428) avevano una maggiore prevalenza di allergie (56% vs. 21% nel gruppo di controllo) . Mentre un legame tra OHSS e allergia è plausibile, poiché i cambiamenti fisiopatologici nelle ovaie durante l’OHSS assomigliano a una risposta infiammatoria iperattiva, l’influenza delle allergie sullo sviluppo di OHSS richiede ulteriori studi.

La ricerca ha identificato ulteriori biomarcatori ormonali che possono anche predire la risposta di un paziente alla COS e determinare il loro rischio di OHSS. Nella fase follicolare molto precoce del ciclo, un certo numero di follicoli antrali (2-10 mm di dimensione) sono presenti che sono facilmente rilevabili con l’ecografia transvaginale in quanto il loro aspetto è caratterizzato dalla formazione di una cavità piena di liquido adiacente all’ovocita (l’antrum) . Il numero di piccoli follicoli antrali all’inizio del ciclo è legato all’età e può riflettere la riserva ovarica. In uno studio di Kwee et al, una conta dei follicoli antrali (AFC) >14 aveva la più alta sensibilità (82%) e specificità (89%) per prevedere positivamente l’iper-risposta ovarica.

I livelli basali dell’ormone anti-mülleriano (AMH) prima della COS hanno anche dimostrato di essere predittivi di OHSS. Due recenti studi prospettici, randomizzati e controllati (RCT) in grandi coorti hanno dimostrato che i livelli basali di AMH ~ ≥ 3,5 ng/mL erano predittivi di iper-risposta/OHSS con alta sensibilità e specificità. Inoltre, AMH può essere un miglior marcatore predittivo di un’eccessiva risposta ovarica alla COS rispetto all’età, all’FSH basale e all’estradiolo (E2) il giorno della somministrazione di hCG (vedi sotto), ed è stato dimostrato che è buono almeno quanto l’AFC. Inoltre, AMH predice la risposta ovarica indipendentemente dall’età e dalla PCOS.

Mutazioni attivanti nel gene del recettore FSH (FSHR) hanno dimostrato di conferire una maggiore risposta all’FSH e quindi il genotipo FSHR può predisporre le donne a OHSS, anche se il genotipo FSHR non può prevedere il rischio di OHSS iatrogeno al momento, può essere usato per prevedere la gravità della condizione. Inoltre, le mutazioni nel gene della proteina morfogenica ossea-15 (BMP-15) possono predire l’iper-risposta ovarica e l’OHSS, ma sono necessarie ulteriori ricerche.

Tradizionalmente, i livelli sierici di E2 elevati o in rapido aumento il giorno dell’attivazione dell’hCG, che denotano un’ipersensibilità all’hCG, sono stati utilizzati come predittore di OHSS. Tuttavia, alti livelli di E2 da soli sono scarsi predittori di OHSS. Il numero di follicoli in combinazione con i livelli sierici di E2 predice OHSS con alta sensibilità e specificità. Nonostante i livelli di E2 da soli siano scarsi predittori di OHSS, sono spesso monitorati da vicino e utilizzati per guidare le strategie di prevenzione secondaria di OHSS.

Prevenire OHSS con iCOS

La prevenzione di OHSS è un processo a più fasi. La chiave per la prevenzione primaria di OHSS durante la COS è riconoscere i fattori di rischio e individuare il protocollo di stimolazione ovarica in modo appropriato utilizzando iCOS. iCOS dovrebbe mirare a ridurre il tasso di cancellazione del ciclo e le complicazioni iatrogene della COS, tra cui OHSS, ed è fondamentale per migliorare i risultati ART. Sulla base di uno studio retrospettivo di 1378 pazienti, FSH basale, BMI, età e numero di follicoli <11 mm allo screening sono stati riportati come i principali fattori predittivi per la risposta ovarica. È stata proposta l’implementazione di un algoritmo (CONSORT) per includere questi fattori di rischio che informerebbe la scelta della dose iniziale di gonadotropina.

Tale approccio personalizzato, in cui anche il clomifene citrato con gonadotropina menopausale umana o FSH può avere un posto, permette di selezionare il trattamento appropriato e adattato per ogni paziente ed evita i maggiori rischi che possono derivare dall’assegnazione di un trattamento standardizzato a gruppi di pazienti (per esempio, designando le dosi per categoria di peso). L’uso di biomarcatori efficaci potrebbe essere lo strumento definitivo per guidare l’iCOS. Questo potrebbe potenzialmente comprendere un test diagnostico di routine eseguito prima della COS per prevedere la risposta ovarica e facilitare l’iCOS determinando la dose necessaria di gonadotropina stimolante, evitando così possibili complicazioni, tra cui OHSS.

L’uso di AMH, come biomarcatore per individuare i protocolli COS, è stato valutato in uno studio retrospettivo di donne sottoposte ad ART. Lo studio ha confrontato 346 donne che usavano la COS convenzionale con 423 donne trattate con protocolli COS adattati al livello di AMH. L’analisi ha riportato un aumento dei tassi di trasferimento degli embrioni (79-87%, P = 0,002), del tasso di gravidanza per ciclo (17,9-27,7%, P = 0,002) e del tasso di nati vivi (15,9-23,9%, P = 0,007) in quelle donne su protocolli AMH su misura rispetto al COS convenzionale. Lo studio ha anche riportato un calo dell’incidenza di OHSS (96,9-2,3 %, P = 0,002) e della mancata fecondazione (7,8 %-4,5 %, P = 0,066). In futuro, la farmacogenetica potrebbe anche essere utilizzata per dirigere iCOS.

Prima di iniziare iCOS, i pazienti ad alto rischio di OHSS possono essere identificati dal loro profilo di rischio/biomarcatore e il protocollo di stimolazione può essere adattato alle loro esigenze attraverso iCOS. Se l’iCOS non viene applicato correttamente, è più probabile che le pazienti vadano incontro a OHSS. Per ridurre al minimo il rischio di complicazioni gravi, vengono normalmente applicate misure preventive secondarie. Sono stati proposti vari protocolli preventivi per ridurre o minimizzare il rischio di sviluppare OHSS durante la COS, tra cui la maturazione in vitro degli ovociti, il coasting, la diminuzione della dose di hCG e l’uso di un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa). Tuttavia, nonostante l’uso diffuso di queste tecniche preventive, le prove a sostegno sono limitate.

Ci sono stati pochi RCT che valutano pienamente l’efficacia e la sicurezza di questi protocolli, con diversi centri che tendono a favorire tecniche specifiche basate sulla propria esperienza.

Una recente revisione Cochrane ha concluso che non ci sono prove che suggeriscano un beneficio del coasting per prevenire OHSS rispetto a nessun coasting o altri interventi, ma solo quattro dei 16 studi inclusi nella revisione hanno soddisfatto i criteri di inclusione RCT. Nonostante la mancanza di dati da RCT a sostegno del suo utilizzo per la riduzione dell’OHSS, il coasting è stato ampiamente adottato. Tuttavia, il coasting non è un’opzione con i nuovi stimolanti follicolari a lunga durata d’azione, come la glicoproteina ricombinante corifollitropina alfa (ELONVA®; MSD).

A causa della sua lunga emivita (65 ore), una singola iniezione di corifollitropina alfa è destinata a sostituire le iniezioni quotidiane di gonadotropina durante la prima settimana di COS . In due studi di fase 3 che indagano la corifollitropina alfa (100 o 150 μg) come parte di un protocollo COS antagonista del GnRH, i tassi di OHSS da moderato a grave erano 3,4-4,1 %, rispetto a 1,6-2,7 % nei pazienti che ricevono FSH ricombinante. Recentemente, l’incidenza di OHSS da moderata a grave in donne che ricevono corifollitropina alfa (150 μg) ha dimostrato di essere 1,8% in uno studio multicentrico, open-label, non controllato di fase 3 utilizzando un protocollo antagonista multidose. Il primo, il secondo e il terzo ciclo COS sono stati iniziati da 682, 375 e 198 pazienti, rispettivamente. OHSS è stato riportato in 24 pazienti (3,5%) nel primo ciclo COS e in sette pazienti (1,9%) nel secondo ciclo; non si è verificato durante il terzo ciclo di trattamento. In totale sono stati riportati 15 casi di OHSS lieve; otto casi sono stati considerati moderati e altri otto sono stati classificati come OHSS grave. Poiché l’OHSS si è verificato nonostante il disegno dello studio abbia escluso i pazienti ad alto rischio di OHSS, questo può essere indicativo di idiosincrasie nei protocolli di gestione dei pazienti e nella pratica clinica individuale.

La metformina è stata utilizzata anche per la prevenzione dell’OHSS. In una meta-analisi di otto studi randomizzati controllati su donne con PCOS, la metformina somministrata 2 mesi prima di iniziare la COS ha ridotto significativamente il rischio di OHSS grave (odds ratio di 0,21, intervallo di confidenza al 95% 0,11-0,41, P < 0,00001) .

Annullare l’induzione dell’ovulazione

Poiché l’OHSS è associato all’hCG, terminare il ciclo di ovulazione annullando l’attivazione dell’hCG in presenza di diversi fattori di rischio per l’OHSS è la tecnica più efficace per prevenire l’OHSS. L’hCG induce la produzione di VEGF, il mediatore primario dell’OHSS. Tuttavia, questo corso d’azione è costoso e psicologicamente impegnativo per i partecipanti. Pertanto, di solito è riservato ai pazienti ad alto rischio di OHSS e a quelli con perdita totale del controllo del ciclo.

Anche la maturazione degli ovociti in vitro, in cui gli ovociti immaturi vengono prelevati e fatti maturare in vitro prima del trasferimento di embrioni freschi, è un’opzione in questi pazienti. In 56 pazienti con alto rischio di OHSS durante il ciclo di iperstimolazione ovarica controllata, l’hCG è stato somministrato quando il follicolo principale ha raggiunto 12-14 mm di diametro. Il settantasei per cento degli ovociti è maturato. Tutte le pazienti sono state sottoposte a trasferimenti di embrioni freschi, con un tasso di gravidanza clinica del 46%. Non ci sono stati casi gravi di OHSS. Tuttavia, vale la pena notare che la maturazione in vitro degli ovociti rimane una procedura sperimentale, utilizzata solo in un piccolo numero di cliniche in tutto il mondo.

Coasting: trattenere le gonadotropine esogene

Coasting è il concetto di trattenere le gonadotropine esogene e posticipare l’attivazione dell’hCG fino a quando il livello di E2 di una paziente è sceso a un livello “più sicuro” predefinito (di solito ~3000 pg/nL ).

La dimensione follicolare è generalmente correlata alla soglia di FSH e, quindi, i follicoli più grandi che sono più resistenti all’apoptosi e all’atresia dovrebbero continuare a crescere quando i livelli di FSH sono in calo. Il coasting porta alla regressione selettiva del pool di follicoli immaturi (piccoli/ medi), riducendo così la massa di cellule della granulosa funzionanti disponibili per la luteinizzazione e provocando un calo delle sostanze vasoattive coinvolte nella patogenesi dell’OHSS, compreso il VEGF (Figura 1). Il coasting ha dimostrato di ridurre l’incidenza di OHSS in pazienti ad alto rischio senza influenzare l’esito del ciclo, come dimostrato da dati aneddotici e da dati di studi non randomizzati -. Tuttavia, il coasting sta diventando meno un’opzione con i nuovi stimolanti follicolari a lunga durata d’azione, come la glicoproteina ricombinante corifollitropina alfa (ELONVA®; MSD) .16% dei pazienti aveva ascite e 2.Il 5% ha richiesto l’ospedalizzazione in una revisione sistematica di 12 studi che hanno coinvolto 493 pazienti, solo uno dei quali era un RCT. Inoltre, ci sono rapporti che il coasting per più di 3-4 giorni si traduce in tassi di gravidanza e di impianto inferiori al previsto.

Individuare la dose di hCG di attivazione

Teoricamente, diminuire la dose standard di hCG somministrata per innescare la maturazione degli ovociti (10000 UI) potrebbe prevenire OHSS. Dosi di hCG fino a 3300 UI hanno dimostrato di innescare efficacemente la maturazione degli ovociti in ART senza influenzare negativamente l’esito del ciclo; 2000 UI erano inefficaci. Dosi di hCG fino a 2500 UI hanno dimostrato di essere efficaci in pazienti con PCOS. Tuttavia, il beneficio di basse dosi di hCG per la prevenzione dell’OHSS non è chiaro, poiché i dati sono scarsi e gli studi che sono stati condotti comprendevano campioni di piccole dimensioni, coinvolgevano un piccolo numero di cicli o non erano alimentati per rilevare una differenza nel tasso di OHSS. È importante notare che non sembra esserci alcuna differenza tra l’incidenza di OHSS grave con l’hCG ricombinante rispetto all’hCG urinario.

Scelta del supporto della fase luteale

Una recente revisione Cochrane ha dimostrato che la scelta del supporto della fase luteale è legata all’incidenza di OHSS. Questa revisione ha incluso un confronto tra l’uso di progesterone rispetto a hCG e progesterone, per il supporto della fase luteale, e ha mostrato un aumento del rischio di OHSS nei gruppi che prendono hCG e progesterone (Peto OR 0,45, 95 % CI 0,26-0,79). La revisione ha concluso che l’uso di hCG dovrebbe essere evitato.

Impiego di un agonista della dopamina

Prove recenti dimostrano anche che la somministrazione di un agonista della dopamina, come la cabergolina o la guinagolide, dal giorno di attivazione dell’hCG può ridurre l’incidenza di OHSS inibendo la fosforilazione di VEGFR-2 in risposta all’hCG . Ad oggi, due studi randomizzati controllati che hanno confrontato l’uso della cabergolina con la sola albumina endovenosa hanno dimostrato che la cabergolina (0,5 mg/d) era più efficace dell’albumina nel prevenire l’OHSS. Inoltre, uno studio ha dimostrato che le donne con PCOS sono meno reattive alla cabergolina rispetto a quelle senza PCOS, molto probabilmente a causa di una diminuzione della produzione di dopamina e dell’espressione dei recettori della dopamina. È interessante notare che gli agonisti della dopamina non possono prevenire l’OHSS tardivo.

Impiego di un trigger GnRH agonista

Il rischio di OHSS può essere ridotto utilizzando un trigger GnRHa, invece di un trigger hCG, in pazienti sottoposti a COS con un protocollo GnRH-antagonista. Da quando la tecnica è stata suggerita per la prima volta nel 1988, un certo numero di studi ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di un trigger GnRHa. Un’analisi di Humaidan e colleghi di tre primi RCT ha dimostrato risultati simili nei pazienti che ricevono un trigger GnRHa e quelli che ricevono un trigger hCG in termini di numero di ovociti recuperati, tasso di fecondazione e punteggio di qualità degli embrioni. Tuttavia, le pazienti che hanno ricevuto un trigger GnRHa hanno avuto scarsi risultati clinici, con una ridotta probabilità di gravidanza e un tasso estremamente elevato di perdita precoce della gravidanza, che è stato attribuito all’insufficienza della fase luteale, nonostante il supporto standard della fase luteale (LPS). Humaidan et al hanno anche intrapreso un’analisi di sei RCT successivi utilizzando LPS modificato, che ha prodotto risultati simili in pazienti che hanno ricevuto GnRHa o trigger hCG, con una differenza non significativa del 6% nel tasso di parto a favore di un trigger hCG. È importante notare che l’uso di un trigger GnRHa ha eliminato completamente l’OHSS nelle 375 donne randomizzate a riceverlo in tutti i nove RCT, anche se ci sono segnalazioni isolate di OHSS in pazienti che ricevono un trigger GnRHa, in particolare in quelle che ricevono hCG a basso dosaggio adiuvante per LPS, come ci si aspetterebbe. Le strategie LPS in pazienti che ricevono un trigger GnRHa sono esaminate in dettaglio da Engmann et al.

Una recente revisione Cochrane di 11 RCT ha concluso che GnRHa non dovrebbe essere usato di routine per innescare la maturazione degli ovociti a causa di tassi di nascita vivi più bassi e tassi di gravidanza in corso, ma fa un’eccezione per le donne ad alto rischio di OHSS, dopo un’adeguata consulenza. È importante notare che questa revisione ha riportato che non ci sono stati eventi OHSS nel braccio GnRHa dello studio, un risultato che si confronta favorevolmente con altre strategie preventive. È quindi possibile che la combinazione di GnRHa con la vitrificazione degli embrioni abbia il potenziale per fornire un buon risultato clinico.

Mentre sia l’analisi di Humaidan et al che la revisione Cochrane sostengono entrambi l’uso di un trigger GnRHa per prevenire OHSS, va notato che la revisione Cochrane ha incluso tutti gli RCT che impiegano un trigger GnRHa, indipendentemente dall’LPS utilizzato. Al contrario, l’analisi di Humaidan et al ha analizzato gli RCT in base al LPS, e chiaramente non ha dimostrato alcun effetto negativo sull’esito del ciclo nei pazienti che ricevono un trigger GnRH con LPS appropriato. Pertanto, GnRHa sembra ora essere una valida alternativa a un trigger hCG per la maturazione finale degli ovociti.

Fluidi intravenosi al momento del recupero degli ovociti

L’albumina ha sia funzioni osmotiche che di trasporto, proprietà che sottolineano il suo potenziale per la prevenzione di OHSS . Sono disponibili dati contrastanti sul potenziale beneficio dell’albumina per via endovenosa (IV) al momento del recupero degli ovociti per prevenire l’OHSS. Una prima revisione Cochrane di cinque RCT ha mostrato chiaramente un beneficio associato alla somministrazione di albumina IV al momento del recupero degli ovociti in pazienti ad alto rischio di OHSS, senza effetti sul tasso di gravidanza. Tuttavia, un recente aggiornamento di questa revisione che includeva otto RCT ha concluso che c’erano prove limitate per il beneficio dell’albumina per via endovenosa in questo contesto, anche se non c’era alcun effetto negativo sul tasso di gravidanza. Un’altra recente revisione sistematica e meta-analisi di otto RCT (sette comuni a entrambe le analisi) ha raggiunto conclusioni simili. Al contrario, un’altra revisione sistematica e meta-analisi di nove RCT ha rilevato che, mentre non vi era alcun beneficio statistico per quanto riguarda il tasso di OHSS rispetto alla soluzione salina/nessun fluido, l’albumina endovena ha ridotto significativamente i tassi di gravidanza (rischio relativo 0,85, 95 % CI 0,74-0,98 ).

L’amido idrossietilico (HES) è un espansore di plasma e una possibile alternativa all’albumina in questo contesto. Essendo una sostanza non biologica, l’HES non è associata al potenziale di trasmissione virale che può essere presente con l’albumina. La recente revisione Cochrane degli studi che utilizzano l’albumina IV ha anche analizzato gli effetti di HES al momento del recupero degli ovociti in pazienti ad alto rischio di OHSS in tre RCT. La HES è stata associata a una riduzione significativa dell’incidenza di OHSS (OR 0,12, 95 % CI 0,04-0,40), senza influenzare i tassi di gravidanza.

Crioconservazione di ovociti ed embrioni

La crioconservazione è considerata un approccio tradizionale per la prevenzione di OHSS nella COS. Il prelievo di ovociti e la crioconservazione elettiva con successivo trasferimento in un ciclo non stimolato elimina l’ulteriore esposizione all’hCG nel ciclo attivo, evitando la frustrazione della cancellazione del ciclo e preservando la possibilità di un parto vivo. I tassi di gravidanza raggiunti con ovociti ed embrioni congelati sono ora simili a quelli raggiunti nei cicli freschi.

La crioconservazione sembra ridurre, ma non eliminare, l’OHSS senza influenzare negativamente i tassi di gravidanza -. È stato dimostrato che la crioconservazione offre un tasso di gravidanza cumulativo più elevato rispetto al coasting per evitare OHSS. Tuttavia, esistono variazioni nelle politiche riguardanti quale stadio (pronucleato, stadio di clivaggio o blastocisti) e il protocollo dovrebbe essere utilizzato per la crioconservazione, e a quale stadio questi dovrebbero essere scongelati e trasferiti. Questa procedura non è tuttavia priva di rischi. In una revisione retrospettiva della morte materna legata alla FIV effettuata nei Paesi Bassi, tre donne con OHSS sono morte dopo il prelievo di ovuli per la crioconservazione. Due donne sono morte a causa della sindrome da distress respiratorio dell’adulto e dell’insufficienza multiorgano, e una a causa di una trombosi cerebrovascolare. Tutte e tre le pazienti avevano tutti i loro embrioni congelati perché presentavano sintomi di OHSS.

Di recente, l’interesse per la crioconservazione è aumentato a causa della vitrificazione, un metodo efficiente di crioconservazione che si traduce in una migliore sopravvivenza dopo lo scongelamento, a causa di danni cellulari ridotti rispetto alle tecniche tradizionali di crioconservazione. La vitrificazione è il processo rapido di trasformazione di un liquido in una sostanza amorfa “simile al vetro”, piuttosto che trasformarlo in un solido per cristallizzazione (cioè il passaggio di un liquido a un solido senza la formazione intermedia di cristalli di ghiaccio). Gli studi hanno dimostrato che la vitrificazione è associata a migliori risultati ART rispetto al raffreddamento lento. La vitrificazione di emergenza degli embrioni ha dimostrato di avere successo per la prevenzione di OHSS in donne ad alto rischio. Inoltre, i cicli di trasferimento di blastocisti vitrificate-riscaldate (n = 136) hanno prodotto tassi di impianto e di gravidanza più elevati rispetto ai cicli di trasferimento di blastocisti fresche (n = 110) in uno studio retrospettivo in Cina. Questi risultati hanno spinto gli autori a proporre una nuova strategia di trasferimento di embrioni evitando del tutto i trasferimenti a fresco e vitrificando invece tutte le blastocisti per il riscaldamento e il trasferimento in un ciclo successivo. Allo stesso modo, in Germania è stato raggiunto un tasso di gravidanza del 36,9% con la vitrificazione, tre volte superiore a quello ottenuto con la crioconservazione tradizionale nello stesso centro, che ha portato gli investigatori a chiedere: “è ancora giusto sostenere un tasso di congelamento lento?” . Dato l’uso diffuso della crioconservazione tradizionale per la prevenzione dell’OHSS, e i risultati limitati ma promettenti con la vitrificazione pubblicati finora, sembra probabile che la vitrificazione prenderà il sopravvento dove la crioconservazione tradizionale ha condotto.

Trattamento dell’OHSS

Se non si applica l’iCOS e le strategie di riduzione del rischio non hanno successo, sono necessarie misure per ridurre al minimo l’effetto dell’OHSS e prevenire ulteriori morbilità. L’OHSS lieve, che a causa della natura stessa della COS si verifica nella maggior parte dei pazienti, e l’OHSS moderato senza evidenza clinica di ascite o ovaie ingrossate non sono associati a complicazioni e di conseguenza non richiedono un trattamento specifico. La OHSS lieve e la OHSS moderata possono essere trattate sintomaticamente e le pazienti possono essere monitorate su base ambulatoriale, per esempio monitorando l’aumento di peso, che è uno dei primi segni di ritenzione di liquidi. L’OHSS grave, invece, deve essere considerata come una complicazione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato per mantenere il volume circolatorio e ripristinare l’equilibrio elettrolitico utilizzando liquidi per via endovenosa. Tuttavia, questo porta spesso ad un aumento della formazione di liquido ascitico. Storicamente, il trattamento di OHSS, comprendente la terapia IV con o senza paracentesi (aspirazione del liquido ascitico), ha comportato una prolungata ospedalizzazione -. È stato dimostrato che una gestione ambulatoriale aggressiva dei pazienti con OHSS da moderata a grave, utilizzando una paracentesi precoce, riduce efficacemente la necessità di ospedalizzazione. Sia la via addominale che quella transvaginale per la paracentesi hanno dimostrato di essere efficaci. Inoltre, la paracentesi ambulatoriale precoce per la OHSS da moderata a grave è più conveniente rispetto alla tradizionale terapia conservativa in ospedale.

Nelle pazienti con OHSS moderata, la paracentesi precoce aggressiva può prevenire la progressione della gravità della malattia. Oltre a prevenire l’ospedalizzazione, la paracentesi allevia rapidamente i sintomi, con i pazienti che sperimentano miglioramenti nella produzione di urina, funzione renale e livelli di ematocrito già 24 ore dopo la procedura. L’aspirazione transvaginale guidata dagli ultrasuoni del liquido ascitico ha anche dimostrato di essere sicura ed efficace nel migliorare i sintomi, prevenire le complicazioni e abbreviare la permanenza in ospedale per le donne con OHSS grave. È stato anche dimostrato che l’aspirazione transvaginale precoce (fase luteale) del liquido che si accumula nelle pazienti che sviluppano ascite intra-addominale può ridurre la necessità di ospedalizzazione.

Una recente revisione degli aspetti clinici di OHSS fornisce raccomandazioni dettagliate per la gestione in base alla diagnosi e al rischio del paziente.