Sfide per l’utilità degli endofenotipi

Perché le diagnosi sono ottenute come un aspetto di routine del trattamento clinico e della ricerca psicopatologica, sono facilmente ottenibili senza sostenere costi aggiuntivi. Le misure degli endofenotipi, al contrario, richiedono tipicamente un’intensa valutazione di laboratorio da parte di personale specializzato, utilizzando procedure costose e lunghe che sono potenzialmente scoraggianti per i partecipanti. Una valutazione costi-benefici suggerisce che per aiutare la scoperta dei geni, gli endofenotipi devono avere proprietà che rendano la loro applicazione efficiente in termini di costi. Idealmente, dovrebbero essere geneticamente più semplici dei fenotipi clinici, rendendo così la loro architettura genetica più facilmente distinguibile. Dovrebbero anche essere associati a varianti genetiche che hanno grandi effetti, ma quanto grande sia l’effetto necessario perché una variante genetica abbia un’utilità pratica è aperto al dibattito. Se gli effetti sono della stessa entità di quelli osservati per i fenotipi clinici, saranno necessari megasamples altrettanto grandi ma molto più difficili da ottenere basati su consorzi, il che probabilmente rappresenterà una barriera pratica.

In una serie di articoli, io e i miei colleghi abbiamo estratto 17 endofenotipi da cinque protocolli elettrofisiologici tra cui l’attività elettroencefalografica spontanea registrata sullo scalpo, i potenziali cerebrali evento-correlati in un compito di discriminazione dello stimolo visivo, una misura di eye tracking antisaccade del controllo inibitorio, la modulazione emotiva del riflesso oculare di startle difensivo e l’arousal del sistema nervoso simpatico indicizzato dall’attivazione elettrodermica. Abbiamo usato le stesse analisi a priori per tutti i 17 endofenotipi, e abbiamo pubblicato i risultati simultaneamente in modo da evitare i molti problemi che si ritiene siano responsabili di risultati scientifici irriproducibili. Abbiamo usato un campione epidemiologico non selezionato di oltre 4900 partecipanti gemelli e familiari che era ampiamente rappresentativo della popolazione dello stato del Minnesota. Pertanto, i risultati non erano condizionati da criteri di inclusione o esclusione imposti arbitrariamente, che possono complicare la replicabilità. Abbiamo studiato le varianti comuni e rare e condotto analisi empiriche, basate sulla scoperta, e anche analisi di geni candidati e polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) guidate da ipotesi.

L’ereditabilità degli SNP è stata valutata utilizzando l’analisi genome-wide complex trait, che ha confermato che gli individui non imparentati che avevano lo stesso endofenotipo condividevano SNP in comune. Da ciò, possiamo concludere che, in questo campione di studio, gli endofenotipi studiati erano ereditabili e che il loro segnale genetico poteva essere rilevato negli SNPs esaminati. Tuttavia, non siamo stati in grado di confermare nessuno dei risultati precedentemente riportati in letteratura. L’effetto più forte che abbiamo trovato è stato per l’errore di antisaccade e, anche se indubbiamente gonfiato, l’effetto ha rappresentato meno dell’1% della varianza nel controllo inibitorio di antisaccade. Il potenziale evento-correlato P300 – la deviazione positiva delle onde cerebrali che si verifica circa 300 ms dopo un evento inaspettato – è stato collegato a oltre una mezza dozzina di disturbi diversi ed è uno degli endofenotipi più studiati e convalidati. La dimensione dell’effetto più grande che abbiamo trovato per P300 richiederebbe un campione di oltre 20.000 individui per raggiungere la significatività del genoma. Abbiamo concluso che nessuno dei nostri endofenotipi era associato a varianti genetiche che avevano grandi dimensioni di effetto. I nostri endofenotipi hanno dimostrato di essere tratti complessi poligenici, proprio come i fenotipi clinici a cui sono associati. A questo proposito, sono molto simili ai biomarcatori genetici associati a condizioni rilevanti dal punto di vista medico, come il livello di colesterolo, la densità minerale ossea, l’indice di massa corporea e la frequenza cardiaca.

Con l’eccezione della frequenza cardiaca a riposo, che non ha ricevuto quasi nessuna attenzione come un possibile endofenotipo, ma che è stato associato con successo a varianti genetiche dagli scienziati dei biomarcatori medici, non esiste un endofenotipo psichiatrico che abbia varianti genetiche verificate ampiamente accettate. Non possiamo dire che una tale scoperta non emergerà mai, ma possiamo dire che perseguire all’infinito una strategia di ricerca a piccolo campione e sottopotenziata con l’aspettativa che produca una sorta di intuizione genetica rivoluzionaria è improbabile che abbia successo. Con dimensioni del campione che si aggirano intorno alle decine di migliaia, dovremmo essere in grado di definire l’architettura genetica degli endofenotipi, ma ad un costo che probabilmente sarà considerevolmente maggiore di quello associato all’affidarsi a misure basate su questionari e interviste.