AVVERTENZE E PRECAUZIONI
Eventi occlusivi arteriosi (AOEs): AOEs, compresi i decessi, si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG in OPTIC e PACE. Questi includevano eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari periferici. L’incidenza di AOEs in OPTIC (45 mg → 15 mg) è stata del 13% di 94 pazienti; il 5% ha sperimentato il grado 3 o 4. In PACE, l’incidenza di AOEs è stata del 26% su 449 pazienti; il 14% ha avuto un grado 3 o 4. Gli AOE fatali si sono verificati nel 2,1% dei pazienti in OPTIC e nel 2% dei pazienti in PACE. Alcuni pazienti in PACE hanno sperimentato occlusioni vascolari ricorrenti o multisito. I pazienti con e senza fattori di rischio cardiovascolare, compresi i pazienti di età pari o inferiore a 50 anni, hanno sperimentato questi eventi. I fattori di rischio più comuni osservati con questi eventi in PACE erano storia di ipertensione, ipercolesterolemia e malattia cardiaca non ischemica. In OPTIC e PACE, gli AOE erano più frequenti con l’aumentare dell’età.
In OPTIC, i pazienti con ipertensione o diabete non controllati e i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata o attiva sono stati esclusi. In PACE, sono stati esclusi i pazienti con ipertrigliceridemia non controllata e i pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative o attive nei 3 mesi precedenti la prima dose di ICLUSIG. Considerare se i benefici di ICLUSIG dovrebbero superare i rischi.
Monitorare per evidenza di AOEs. Interrompere, poi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla recidiva/severità. Considerare il rischio-beneficio per guidare la decisione di riprendere ICLUSIG.
Eventi tromboembolici venosi (TEV): Si sono verificati TEV seri o gravi in pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG. In PACE, i TEV si sono verificati nel 6% di 449 pazienti, compresi i TEV gravi o severi (grado 3 o 4) nel 5,8% dei pazienti. I TEV includevano trombosi venosa profonda, embolia polmonare, tromboflebite superficiale, occlusione della vena retinica e trombosi della vena retinica con perdita della vista. L’incidenza era maggiore nei pazienti con Ph+ ALL (9% di 32 pazienti) e BP-CML (10% di 62 pazienti). Uno dei 94 pazienti in OPTIC ha sperimentato una TEV (occlusione della vena retinica di grado 1). Monitorare per prove di TEV. Interrompere, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla ricorrenza/severità.
Infarto: In pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG si sono verificati eventi di insufficienza cardiaca fatali, gravi o severi. In PACE, l’insufficienza cardiaca si è verificata nel 9% di 449 pazienti; il 7% ha avuto eventi gravi o severi (grado 3 o superiore). L’insufficienza cardiaca si è verificata nel 12% di 94 pazienti in OPTIC; l’1,1% ha sperimentato eventi gravi o severi (grado 3 o 4). In PACE, gli eventi di insufficienza cardiaca più frequentemente riportati (≥2%) sono stati l’insufficienza cardiaca congestizia (3,1%), la diminuzione della frazione di eiezione (2,9%) e l’insufficienza cardiaca (2%). In OPTIC, gli eventi di insufficienza cardiaca più frequentemente riportati (>1 paziente ciascuno) erano ipertrofia ventricolare sinistra (2,1%) e BNP aumentato (2,1%). Monitorare i pazienti per segni o sintomi coerenti con l’insufficienza cardiaca e gestire l’insufficienza cardiaca come clinicamente indicato. Interrompere, quindi riprendere a dose ridotta o interrompere ICLUSIG in caso di nuova o peggiorata insufficienza cardiaca.
Epatotossicità: ICLUSIG può causare epatotossicità, inclusi insufficienza epatica e morte. L’insufficienza epatica fulminante che ha portato alla morte si è verificata in 3 pazienti, con insufficienza epatica che si è verificata entro 1 settimana dall’inizio di ICLUSIG in uno di questi pazienti. Questi casi fatali si sono verificati in pazienti con BP-CML o Ph+ ALL. L’epatotossicità si è verificata nel 25% di 94 pazienti in OPTIC e nel 32% di 449 pazienti in PACE. L’epatotossicità di grado 3 o 4 si è verificata in OPTIC (6% di 94 pazienti) e in PACE (13% di 449 pazienti). Gli eventi epatotossici più frequenti sono stati gli aumenti di ALT, AST, GGT, bilirubina e fosfatasi alcalina. Monitorare i test di funzionalità epatica al basale, poi almeno mensilmente o come indicato clinicamente. Interrompere, poi riprendere a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla ricorrenza/severità.
Ipertensione: In pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG si è verificata un’ipertensione grave, inclusa una crisi ipertensiva. I pazienti possono richiedere un intervento clinico urgente per l’ipertensione associata a confusione, mal di testa, dolore al petto o mancanza di respiro. Monitorare la pressione sanguigna al basale e come clinicamente indicato e gestire l’ipertensione come clinicamente indicato. Interrompere, ridurre la dose o interrompere ICLUSIG se l’ipertensione non è controllata dal punto di vista medico. In caso di peggioramento significativo, ipertensione labile o resistente al trattamento, interrompere ICLUSIG e prendere in considerazione la valutazione della stenosi dell’arteria renale.
Pancreatite: In pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG si sono verificati casi di pancreatite grave o seria. Si sono verificati anche innalzamenti della lipasi e dell’amilasi. Nella maggior parte dei casi che hanno portato alla modifica della dose o all’interruzione del trattamento, la pancreatite si è risolta entro 2 settimane. Monitorare la lipasi sierica ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e poi mensilmente in seguito o come clinicamente indicato. Considerare un ulteriore monitoraggio della lipasi sierica nei pazienti con una storia di pancreatite o abuso di alcol. Interrompere, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla gravità. Valutare la pancreatite quando l’aumento della lipasi è accompagnato da sintomi addominali.
Aumento della tossicità nella CML in fase cronica di nuova diagnosi: in uno studio clinico prospettico randomizzato nel trattamento di prima linea di pazienti con CP-CML di nuova diagnosi, ICLUSIG 45 mg una volta al giorno ha aumentato il rischio di reazioni avverse gravi di 2 volte rispetto a imatinib 400 mg una volta al giorno. L’esposizione mediana al trattamento è stata inferiore a 6 mesi. Lo studio è stato interrotto per la sicurezza. Trombosi arteriose e venose e occlusioni si sono verificate almeno due volte più frequentemente nel braccio ICLUSIG rispetto al braccio imatinib. Rispetto ai pazienti trattati con imatinib, i pazienti trattati con ICLUSIG hanno mostrato una maggiore incidenza di mielosoppressione, pancreatite, epatotossicità, insufficienza cardiaca, ipertensione e disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo. ICLUSIG non è indicato e non è raccomandato per il trattamento di pazienti con nuova diagnosi di CP-CML.
Neuropatia: Neuropatia periferica e craniale si è verificata in pazienti in OPTIC e PACE. Alcuni di questi eventi in PACE erano di grado 3 o 4. Monitorare i pazienti per i sintomi di neuropatia, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, disagio, sensazione di bruciore, dolore neuropatico o debolezza. Interrompere, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla ricorrenza/severità.
Tossicità oculare: In pazienti trattati con ICLUSIG si sono verificati casi di tossicità oculare grave o seria che hanno portato a cecità o visione offuscata. Le tossicità oculari più frequenti che si sono verificate in OPTIC e PACE sono state occhio secco, visione offuscata e dolore oculare. Le tossicità retiniche hanno incluso la degenerazione maculare legata all’età, l’edema maculare, l’occlusione della vena retinica, l’emorragia retinica e i floaters vitreali. Condurre esami oculistici completi al basale e periodicamente durante il trattamento.
Emorragia: Eventi emorragici fatali e gravi si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG. Emorragie fatali si sono verificate in PACE ed emorragie gravi si sono verificate in OPTIC e PACE. L’incidenza di eventi emorragici gravi è stata maggiore nei pazienti con AP-CML, BP-CML e Ph+ ALL. L’emorragia gastrointestinale e l’ematoma subdurale sono state le emorragie gravi più frequentemente riportate. Gli eventi si sono verificati spesso in pazienti con trombocitopenia di grado 4. Monitorare l’emorragia e gestire i pazienti come clinicamente indicato. Interrompere, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla ricorrenza/severità.
Ritenzione di liquidi: Eventi di ritenzione di liquidi gravi e fatali si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG. In PACE, un caso di edema cerebrale è stato fatale ed eventi gravi hanno incluso versamento pleurico, versamento pericardico e angioedema. Monitorare la ritenzione di liquidi e gestire i pazienti come clinicamente indicato. Interrompere, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla ricorrenza/severità.
Aritmie cardiache: Aritmie cardiache, incluse aritmie ventricolari e atriali, si sono verificate in pazienti in OPTIC e PACE. Per alcuni pazienti, gli eventi sono stati seri o gravi (grado 3 o 4) e hanno portato all’ospedalizzazione. Monitorare i segni e i sintomi che suggeriscono un rallentamento della frequenza cardiaca (svenimenti, vertigini) o una rapida frequenza cardiaca (dolore al petto, palpitazioni o vertigini) e gestire i pazienti come clinicamente indicato. Interrompere, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta o interrompere ICLUSIG in base alla recidiva/severità.
Mielosoppressione: Eventi di grado 3 o 4 di neutropenia, trombocitopenia e anemia si sono verificati in pazienti in OPTIC e PACE. L’incidenza della mielosoppressione era maggiore nei pazienti con AP-CML, BP-CML e Ph+ ALL rispetto ai pazienti con CP-CML. Ottenere l’emocromo completo ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e poi mensilmente o come indicato clinicamente. Se l’ANC è inferiore a 1 x 109/L o le piastrine sono inferiori a 50 x 109/L, interrompere ICLUSIG fino a quando l’ANC è almeno 1,5 x 109/L e le piastrine sono almeno 75 x 109/L, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta.
Sindrome da lisi tumorale (TLS): La TLS grave è stata riportata in pazienti trattati con ICLUSIG in OPTIC e PACE. Assicurare un’adeguata idratazione e trattare livelli elevati di acido urico prima di iniziare ICLUSIG.
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS): La RPLS (nota anche come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile) è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG. Insieme a segni e sintomi neurologici, può essere presente ipertensione. La diagnosi viene fatta con risultati di supporto sulla risonanza magnetica (MRI) del cervello. Interrompere ICLUSIG fino alla risoluzione. La sicurezza della ripresa di ICLUSIG nei pazienti alla risoluzione della RPLS non è nota.
Impedita guarigione delle ferite e perforazione gastrointestinale: Nei pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG si è verificata un’alterazione della guarigione delle ferite. Sospendere ICLUSIG per almeno 1 settimana prima della chirurgia elettiva. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante e fino a guarigione adeguata della ferita. La sicurezza della ripresa di ICLUSIG dopo la risoluzione delle complicazioni della guarigione della ferita non è stata stabilita. Si sono verificate perforazioni gastrointestinali o fistole in pazienti che ricevevano ICLUSIG. Interrompere definitivamente nei pazienti con perforazione gastrointestinale.
Tossicità embriofetale: Sulla base del suo meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sugli animali, ICLUSIG può causare danni al feto se somministrato ad una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione animale, gli effetti avversi sullo sviluppo si sono verificati a esposizioni inferiori a quelle umane alla dose umana raccomandata. Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Consigliare alle donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con ICLUSIG e per 3 settimane dopo l’ultima dose.