Nel 2001, la mappatura di omozigosi di Nozaki et al. in pedigree consanguinei giapponesi ha dimostrato il collegamento del disturbo di Hartnup alla banda 5p15. Un’indagine genica di 5p15 ha rivelato diversi membri della famiglia SLC6 che comprende trasportatori per neurotrasmettitori, osmoliti e aminoacidi, e l’analisi di collegamento in 7 famiglie australiane ha ristretto la regione a 7cM su 5p15.33 contenente SLC6A18 e SLC6A19. Il clonaggio e l’espressione del gene del topo SLC6A19 hanno dimostrato che questo trasportatore ha tutte le proprietà del sistema di trasporto degli aminoacidi B0 AT1 . In un modello animale del disordine di Hartnup, i topi privi del trasportatore SLC6A19 (B0 AT1) hanno osservato una generale aminoaciduria neutra, così come una diminuzione del peso corporeo, dimostrando il ruolo essenziale dell’assorbimento epiteliale degli aminoacidi nella crescita ottimale e nella regolazione del peso corporeo.
Il gene umano SLC6A19 è stato clonato indipendentemente da 2 gruppi di ricercatori nel 2004. Ha le stesse proprietà di trasportatore e lo stesso modello di espressione del trasportatore del topo. Entrambi gli studi hanno dimostrato che le mutazioni in SLC6A19 sono associate al disturbo di Hartnup. Il requisito di 2 mutazioni che ostacolano il trasporto per l’espressione della malattia ha confermato un modo recessivo di eredità.
Attualmente, 17 mutazioni in SLC6A19 sono state descritte in pazienti con il disturbo di Hartnup. In tutti gli individui esaminati con il disordine di Hartnup, sono stati trovati 2 alleli SLC6A19 mutanti, confermando la modalità recessiva dell’eredità. La rianalisi delle famiglie in cui le mutazioni in SLC6A19 non sono state trovate nel primo studio ha rivelato l’esistenza di mutazioni in diversi alleli. Così, in tutte le famiglie studiate fino ad oggi, l’eterogeneità allelica a SLC6A19 è stata trovata, senza la prova di eterogeneità genetica del disturbo. La mutazione più comune nel disordine di Hartnup è c.517G→A, con conseguente sostituzione aminoacidica p.D173N, e può essere trovata nel 43% dei pazienti. Una nuova mutazione, c.850G→A, nell’esone 6 del gene SLC6A19 è stata descritta in una famiglia cinese con caratteristiche cliniche tipiche del disturbo di Hartnup. Inoltre, una mutazione nel gene SLC6A19 è stata descritta in un paziente di 6 anni con crisi ad esordio tardivo in cui si sono sviluppate lesioni cutanee pellagralike dopo la diagnosi della malattia di Hartnup all’età di 9 anni, confermando l’eterogeneità allelica, così come fenotipica, della malattia.
L’indagine sulle origini dell’allele D173N ha rivelato una stima della frequenza allelica nella popolazione di 0,004 e una frequenza eterozigote di 1 in 122 individui sani di origine europea. È stato trovato un singolo aplotipo centrale che circonda gli alleli D173N, il che suggerisce che la mutazione è identica per discendenza in tutti i casi osservati; pertanto, non è il risultato di una mutazione ricorrente. Le stime dell’età dell’allele indicano che questo allele è sorto più di 1000 anni fa.
Mutazioni nel gene SLC6A19, che codifica il trasportatore di aminoacidi neutri SLC6A19 (B0 AT1), causa un fallimento del trasporto di aminoacidi neutri (cioè monoaminomonocarbossilici) nell’intestino tenue e nei tubuli renali. Il trasportatore B0 AT1 è un sistema sodio-dipendente e cloruro-indipendente e trasporta tutti gli aminoacidi neutri nel seguente ordine: Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. B0 AT1 sembra essere in gran parte limitato ai reni e all’intestino; tuttavia, sono state segnalate sequenze espresse nella pelle.
L’espressione e la funzione di SLC6A19 (B0 AT1) è controllata dall’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), così come le chinasi inducibili del siero e dei glucocorticoidi SGK1-3, che hanno dimostrato recentemente di essere potenti stimolatori di SLC6A19. Altri meccanismi di regolazione di SLC6A19 sono sconosciuti. Nei pazienti con la malattia di Hartnup e nella cistinuria, il trasportatore peptidico intestinale (PEPT1) sembra essere essenziale per compensare la ridotta consegna di aminoacidi attraverso l’epitelio intestinale.
Anche se il triptofano è trasportato da questo trasportatore in modo piuttosto inefficiente, si pensa che sia uno dei substrati chiave nello sviluppo dei sintomi non renali del disturbo di Hartnup. Il triptofano viene convertito nel fegato in niacina, e circa la metà della sintesi di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) negli esseri umani è generata attraverso il triptofano. Di conseguenza, le carenze di triptofano e niacina generano sintomi simili. Inoltre, i sintomi nelle persone con disturbo di Hartnup rispondono rapidamente all’integrazione di acido nicotinico.
Gli aminoacidi sono trattenuti nel lume intestinale, dove sono convertiti dai batteri in composti indolici che possono essere tossici per il SNC. Il triptofano viene convertito in indolo nell’intestino. Dopo l’assorbimento, l’indolo viene convertito in 3-idrossiindolo (cioè, indoxyl, indican) nel fegato, dove viene coniugato con solfato di potassio o acido glucuronico. Successivamente, viene trasportato ai reni per l’escrezione (cioè, indicanuria). Anche altri prodotti di degradazione del triptofano, tra cui la cinurenina e la serotonina, vengono escreti nelle urine. Anche il trasporto tubulare renale è difettoso, contribuendo alla grave aminoaciduria. Gli aminoacidi neutri si trovano anche nelle feci.
Il riassorbimento dei peptidi può compensare parzialmente la mancanza di trasporto degli aminoacidi nelle persone con il disturbo di Hartnup, e quindi la variabilità fenotipica è ampia, che può derivare da una serie di fattori: riassorbimento differenziale, eterogeneità allelica e genetica, geni modificatori e assunzione di cibo. La maggior parte dei pazienti rimane asintomatica, ed è stato suggerito che il fenotipo Hartnup diventa evidente quando i fattori ambientali o genetici predispongono gli individui ad una mancanza di assorbimento degli aminoacidi. Oakley e Wallace hanno riportato un caso di malattia di Hartnup in un adulto, con la prima comparsa dei sintomi dopo un allattamento prolungato e una maggiore attività fisica.