I canali ionici acido-sensibili (ASIC) sono canali cationici indipendenti dalla tensione che rilevano diminuzioni del pH extracellulare. La disregolazione degli ASIC è alla base di una serie di patologie. Di particolare interesse è ASIC3, che è riconosciuto come un sensore chiave del dolore indotto dall’acido ed è importante nell’istituzione del dolore derivante da condizioni infiammatorie, come l’artrite reumatoide. Quindi, l’identificazione di nuovi modulatori ASIC3 e la comprensione meccanicistica di come questi composti modulano ASIC3 potrebbe essere importante per lo sviluppo di nuove strategie per contrastare gli effetti dannosi dell’attività ASIC3 disregolata nell’infiammazione. Qui riportiamo l’identificazione di nuovi modulatori ASIC3 basati sull’agonista ASIC3, la 2-guanidina-4-metilchinazolina (GMQ). Attraverso un GMQ-guidato in silico screening di farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), 5 composti sono stati selezionati e testati per la loro modulazione del ratto ASIC3 (rASIC3) utilizzando cellule intere patch-clamp elettrofisiologia. Dei farmaci scelti, il guanabenz (GBZ), un agonista α2-adrenocettore, ha prodotto effetti simili a GMQ su rASIC3, attivando il canale a pH fisiologico (pH 7.4) e potenziando la sua risposta a stimoli leggermente acidi (pH 7). Sephin1, un derivato GBZ che manca di attività α2-adrenocettori, è stato proposto di agire come un inibitore selettivo di una subunità di regolazione della proteina fosfatasi 1 indotta dallo stress (PPP1R15A) con promettente potenziale terapeutico per il trattamento della sclerosi multipla. Tuttavia, abbiamo scoperto che come GBZ, sephin1 attiva rASIC3 a pH 7.4 e potenzia la sua risposta alla stimolazione acida (pH 7), cioè sephin1 è un nuovo modulatore di rASIC3. Inoltre, gli esperimenti di docking hanno dimostrato che, come GMQ, GBZ e sephin1 probabilmente interagiscono con il dominio del sensore del ligando non protone di rASIC3. Nel complesso, questi dati dimostrano l’utilità dell’analisi computazionale per l’identificazione di nuovi modulatori ASIC3, che possono essere convalidati con analisi elettrofisiologiche e possono portare allo sviluppo di composti migliori per il targeting ASIC3 nel trattamento delle condizioni infiammatorie.