La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva. Le mutazioni nel gene Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) causano un sottogruppo di casi di SLA familiare e sono anche implicate nella SLA sporadica. FUS è tipicamente localizzato al nucleo. Le mutazioni FUS legate alla SLA causano una cattiva localizzazione citoplasmatica e la formazione di strutture simili a granuli di stress. La localizzazione citoplasmatica anormale di FUS è stata trovata anche in un sottoinsieme di casi di demenza frontotemporale (FTLD) senza mutazioni di FUS. Per comprendere meglio la funzione di FUS, abbiamo eseguito pull-downs di FUS wild-type e mutanti seguiti dall’identificazione proteomica delle proteine interagenti. I partner di interazione di FUS che abbiamo identificato sono coinvolti in molteplici percorsi, tra cui l’organizzazione cromosomica, la trascrizione, lo splicing dell’RNA, il trasporto dell’RNA, la traduzione localizzata e la risposta allo stress. FUS ha interagito con hnRNPA1 e Matrin-3, proteine leganti l’RNA le cui mutazioni sono state riportate anche per causare la SLA familiare, suggerendo che hnRNPA1 e Matrin-3 possono svolgere ruoli patogeni comuni con FUS. Le interazioni FUS visualizzato varia dipendenza RNA. Numerosi partner di interazione di FUS che abbiamo identificato sono componenti degli esosomi. Abbiamo scoperto che FUS stesso era presente negli esosomi, suggerendo che la secrezione di FUS potrebbe contribuire alla diffusione da cellula a cellula della patologia FUS. Le proteine che interagiscono con FUS sono state sequestrate nelle inclusioni citoplasmatiche di FUS mutante che potrebbero portare alla loro cattiva regolazione o perdita di funzione, contribuendo alla patogenesi della SLA. I nostri risultati forniscono approfondimenti sulle funzioni fisiologiche di FUS così come importanti percorsi in cui FUS mutante può interferire con i processi cellulari e potenzialmente contribuire alla patogenesi della SLA.