Gleeson ha iniziato a recitare all’età di 8 anni, nell’Independent Theatre Workshop. I suoi primi ruoli sono stati in film come Reign of Fire (2002), Batman Begins (2005), Shrooms (2007) e A Shine of Rainbows (2009). Nel 2010, è apparso in un ruolo da protagonista in All Good Children. Il recensore della rivista Variety ha considerato Gleeson ‘la grande scoperta del pic’.
Gleeson ha interpretato Joffrey Baratheon nella serie HBO Game of Thrones. Cita il ritratto di Commodo di Joaquin Phoenix nel Gladiatore (2000) come un’influenza sulla sua performance.
Nel 2012, Gleeson ha indicato l’intenzione di ritirarsi dalla recitazione per perseguire una carriera accademica una volta che il suo lavoro su Game of Thrones era finito. Nel 2014, Gleeson si è ritirato dalla recitazione dopo aver concluso il suo lavoro in Game of Thrones. In un’intervista, ha dichiarato che mentre in precedenza era stato interessato a perseguire il mondo accademico, da allora “ha abbandonato quell’idea”
Per tutto il 2010, Gleeson è stato un membro della compagnia di Dublino Collapsing Horse Theatre Company, di cui è stato anche fondatore e produttore. Ha fatto parte del cast originale nella prima produzione teatrale della compagnia Monster / Clock, uno spettacolo teatrale per bambini che ha debuttato a Dublino nel 2012. Successivamente è apparso nella “commedia lo-fi” della compagnia, Bears in Space, che ha debuttato a Dublino nel luglio 2014 e ha partecipato al Festival Fringe di Edimburgo del 2014. Lo spettacolo è stato ben recensito e ha avuto produzioni revival a Dublino e Londra nel 2015 e off-Broadway a New York nel settembre 2016 come parte del primo festival di teatro irlandese di Origin. Collapsing Horse si è concluso nel novembre 2019.
Nel 2019, Gleeson ha fatto due apparizioni pubbliche. A giugno, ha partecipato al programma musical-commedia AMUSICAL al Kilkenny Cat Laughs comedy festival a Kilkenny, in Irlanda, con i comici Eleanor Tiernan e Alison Spittle. In agosto, ha fatto un’apparizione a sorpresa all’evento Trinity Brawl 2 della Over the Top Wrestling a Dublino, dove ha interpretato il volto, giustamente chiamato ‘TV’s Jack Gleeson,’ di fronte al wrestler irlandese J Money.
Nel marzo 2020, è stato annunciato che Gleeson sarebbe tornato in televisione, essendo stato scritturato in un piccolo ruolo nella nuova serie di Sara Pascoe Out Of Her Mind.